維生素C作為廣為人知的營養素，長久以來是健康生活的代名詞。從預防壞血病到增強免疫力，它在人類營養史上始終占據重要地位。維生素C通過中和自由基保護細胞，但高濃度下，維生素C會“化身為矛”，通過芬頓反應產生大量活性氧（ROS），打破腫瘤細胞的氧化還原平衡，使其防御系統崩潰。這種“雙刃劍”特性，讓維生素C從營養補充劑躍升為抗癌治療的潛在盟友。

近日，中國科學技術大學王育才教授/李敏副教授團隊創新性地聯合高劑量VC的促氧化特性與納米技術的精準控溫優勢，顯著增強腫瘤治療效果，高效激活免疫系統，實現對癌細胞的精準打擊！研究團隊揭示VC通過在腫瘤細胞內過量產生活性氧（ROS），誘導腫瘤細胞粒體功能障礙、DNA損傷和自噬體形成，引發腫瘤細胞氧化風暴，瓦解腫瘤防線，強效增敏納米光熱療法。通過RNA-seq解析聯合治療顯著上調腫瘤部位趨化因子CXCL16/CCL19表達，誘導T細胞腫瘤內浸潤（圖1）。在乳腺癌模型中，該聯合策略使PD-1免疫檢查點抑制劑的療效大幅提升：相比PD-1單藥組僅約3.61%的腫瘤抑制率，聯合治療組高達約81.93%，部分小鼠腫瘤完全消退！

圖1、高劑量VC選擇性靶向并殺傷腫瘤細胞，增敏NIR-II PTT療效，實現協同腫瘤殺傷效應。

研究團隊首先設計并合成了一種用于近紅外-II區（NIR-II）成像的有機熒光探針IR1080，該探針屬于七甲川花菁染料家族，具有強NIR-II吸收、高光熱轉換效率及優異生物相容性（圖2）。

圖2、NPs@IR1080的表征

接下來，研究團隊首先驗證了高劑量維生素C（4g/kg）與納米光熱療法（PTT）聯合具有顯著協同抗腫瘤效應，探究了VC不同劑量梯度對光熱療法的調控作用，研究發現其存在明顯的劑量閾值效應：當VC劑量≥1.5 g/kg時，即可顯著增強光熱療效；進一步研究發現，隨著VC劑量增加，腫瘤組織中ROS水平呈現明顯的劑量依賴性升高（圖3）。

圖3、高劑量維生素C與納米光熱療法聯合具有顯著協同抗腫瘤效應

研究團隊進一步闡明維生素C通過腫瘤高表達的維生素C受體GLUT1和SVCT2特異攝取并發揮腫瘤選擇性殺傷能力，細胞毒性效應呈ROS依賴性，聯合ROS清除劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）可顯著恢復癌細胞活力，通過超微結構解析，VC導致癌細胞線粒體腫脹破碎、自噬體（含透亮物質及致密細胞器）大量積聚，提示VC引發腫瘤細胞氧化風暴，破壞腫瘤細胞防御系統，強效增敏納米光熱療法（圖4）。

圖4、維生素C選擇性誘導腫瘤細胞氧化應激

實驗結果表明VC聯合NIR-II光熱治療的協同抗腫瘤效應依賴于T細胞免疫應答，值得注意的是，聯合治療顯著增強免疫檢查點療法療效（圖5）。

圖5、聯合治療的協同抗腫瘤效應依賴于T細胞免疫應答

最后，研究團隊通過RNA-seq解析腫瘤微環境的轉錄組變化，闡明聯合治療啟動T細胞抗腫瘤免疫的分子機制：聯合治療顯著上調T細胞趨化關鍵分子如CCL19、CXCL16等趨化因子，以及IL6、IL7R、NFKB1等細胞因子/炎癥信號通路相關基因表達，重塑腫瘤免疫微環境，從而有效激活抗腫瘤免疫應答。研究團隊通過分析結腸癌患者數據庫發現，CXCR6表達與患者生存和腫瘤浸潤T細胞有良好的相關性，因此可以作為腫瘤浸潤T細胞質量良好的預測因子，從而延長患者生存。為療法的臨床轉化提供了堅實依據（圖6）。

圖6、聯合治療誘導趨化因子CXCL16和CCL19的產生

該研究以Leveraging Vitamin C to Augment Nanoenabled Photothermal Immunotherapy為題在ACS Nano發表。中國科學技術大學王育才教授，李敏副教授為該論文的通訊作者，鄧吳嫻博士生和汪義媛博士生為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家重點研發項目、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、安徽省重點研發項目、安徽省重大科技專項項目、安徽省自然科學基金項目、中國科大“雙一流”項目和安徽省高校協同創新項目的資助。

論文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c17080

來源：高分子科學前沿

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