艾司氯胺酮有望成為抗抑郁癥的新選擇

周英杰1 趙薇2 鄧碩曾1

1北京中醫藥大學東方醫院麻醉科，北京市 100078；2北京中醫藥大學東方醫院中藥房，北京市 100078
通信作者：鄧碩曾， Email：18801248187@163.com

【摘要】多年來抑郁癥主要依靠抗抑郁藥和電休克治療。現已證實, 氯胺酮具有迅速、持久的抗抑郁特性。艾司氯胺酮可能取代電休克成為新的抗抑郁藥；麻醉藥用于抗抑郁治療，促進了麻醉學與精神病學的融合發展。

【關鍵詞】氯胺酮；艾司氯胺酮；抑郁癥；重癥抑郁癥；難治性抑郁癥

百年來，麻醉醫生在抑郁癥的電休克治療中,一直處于輔助地位, 作用是減輕電擊時患者的痛苦,減輕術后譫妄和認知功能障礙。目前, 艾司氯胺酮(S+氯胺酮)能直接用于治療抑郁癥,而且可能優于電休克[1] 。

多年來,精神病科醫生一直用傳統的抗抑郁藥治療抑郁癥,但反應率欠佳,大約有1/3重度抑郁癥(MDD)對治療無反應,甚至轉化為難治性抑郁癥(TRD),而氯胺酮能迅速改變這種情況,解決精神類藥未能解決的問題,為抑郁癥治療打開了新的大門,使得麻醉學與精神病學的關系更為密切[2]。

抑郁癥是危害心理健康的頑癥

重度抑郁癥(MDD)又稱臨床抑郁癥，是世界范圍內致殘的主要原因。它與遺傳、心理壓力和社會因素有關，其特點是情緒低落，疲勞和萎糜不振，對生活失去興趣。全世界MDD有3億，終身患病率達11%, 是全球失能、健康費用大和生活質量下降最大的單一原因，也是自殺的最大危險因素。

抑郁癥有青少年抑郁癥、老年抑郁癥,圍產期抑郁癥和手術患者的抑郁情緒等,嚴重者發展為MDD、難治性抑郁癥(TRD)和雙向性障礙抑郁癥、全麻藥氯胺酮、笑氣、異氟烷和丙泊酚等均有抗抑郁作用[3]。

根據 《2022～2023年國民抑郁癥藍皮書》報告,中國患抑郁癥人數達 1億,其中30%是18歲以下青少年,其中50%為在校學生,其發病因素有學業壓力、校園霸凌、緊張的師生關系和家庭重大變故等,因此青少年是我們保護的重點。目前S+氯胺酮用于治療MDD、TRD、強迫癥、焦慮癥和創傷后應激障礙已得到認可[4]。術前患者不要停用抗抑郁藥,重癥患者可靜注氯胺酮0.5mg/kg誘導。

預防抑郁癥需防治慢性疼痛

手術后急性疼痛可轉化為慢性疼痛，慢性疼痛長期不治會誘發抑郁癥，癌痛同樣也會誘發抑郁癥。S+氯胺酮優于氯胺酮，與阿片類相比不僅有中樞抗傷害作用，而且有抗抑郁作用，它還可激動GABA受體產生鎮靜，作用NMDA受體能防治創傷和阿片類引起的痛覺過敏[5]。

Wang等[6]在乳腺癌圍術期給予S+氯胺酮和普瑞巴林，能有效改善術后急性疼痛,預防慢性疼痛和減少阿片類藥用量，Lei等[7]在胸腔鏡 肺手術時,在麻醉誘導后靜注S+氯胺酮0.1mg/kg，繼而在手術全程持續輸注0.1mg/kg/h, 和應用術后患者靜脈自控鎮痛(PCIA)0.015mg/kg/h，有效防治了術后急慢性疼痛。

S+氯胺酮還可促進老年膝關節置換術患者術后的康復，使術后48h 的NRS評分降至2～3分，術后第一天即可下地,而且對呼吸和胃腸功能無明顯抑制。其靜脈自控鎮痛的配方是S+氯胺酮100mg+氟比洛芬酯100mg+托燒司瓊10mg，用0.9%NaCl稀釋至100ml,防止了術后急慢性疼痛的發生[8]。

S+氯胺酮抗抑郁的機制

氯胺酮抗抑郁作用的機理,已超越了單胺類抗抑郁的理論框架，目前認為抑郁癥的產生來自興奮性谷氨酸，與抑制性γ-氨基丁酸(GABA)神經傳遞的失衡，即谷氨酸傳遞活動過強(多)而GABA神經傳遞過弱(少)。興奮性谷氨酸與抑制性GABA的神經遞質對平衡正常大腦功能至關重要，當谷氨酸作用過度活躍或GABA作用不足時,即可導致神經系統的過度興奮，從而發生抑郁癥[9]。

氯胺酮能促進谷氨酸內環境的穩定，使其保持在一個平衡狀態，從而恢復突觸的功能[10]。因為抑郁癥患者存在突觸功能減弱，而氯胺酮有助于恢復突觸功能，增加突觸密度，有助于改善大腦的可塑性，從而改善抑郁癥狀。

氯胺酮還抑制特殊腦區的NMDA受體，抑制外側韁核(LHb)神經元的NMDA受體和爆發性放電活動，引起海馬中血清素升高。其獨特的腦區作用見圖1。氯胺酮抗抑郁的時間為什么比其半衰期長，是因為其代謝產物包括去甲氯胺酮和羥基去甲氯胺酮都有抗抑郁作用[11]。

圖1 氯胺酮獨特的腦區作用機制

圖1 氯胺酮獨特的腦區作用模型顯示氯胺酮明確阻滯外側韁核 （LHb）神經元的NMDA受體，但不阻滯海馬CA1錐體神經元的NMDA受體。（仿Chen等。Science385,eado7010(2024)9 August 2024）

S+氯胺酮抗抑郁的展望

S+氯胺酮跟氯胺酮一樣，既是麻醉藥也是新的抗抑郁藥。前者作用強度是后者的兩倍，用量是后者的1/2，故不良反應少，S+氯胺酮抗抑郁的用法和劑量尚需進一步研究。S+氯胺酮可經鼻噴霧，與口服其他抗抑郁藥合用，可用于治療難治性抑郁癥和復發的預防，方便快捷[12]。S+氯胺酮可能替代每周兩次的電休克，不影響患者記憶和認知，已成為患者的選擇。S+氯胺酮治療抑郁癥，推動了麻解學與精神病學的融合發展。

參考文獻

[1] Wang J, Wang Y, Xu X, et al.Use of various doses of S+ketamine in treatment of depression and pain in cervical carcinoma patients with mild/moderate depression after laparoscopic total hyterectomy [J]. Med Sci Monit, 2020,22,26:e92208.DOI:10.12659/MSM.922028.

[2] Brenna CTA, Goldstein BI, Zarate, Jr CA , et al. Repurposing general anesthetic drug to treat depression: a new frontier for anesthesiologists in neuropsychiatric care [J].Anesthesiology,2024,141(2):222-236. DOI: 10.1097/ALN.0000000000005037.

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[5] 趙薇,鄧碩曾,為什么氯胺酮應向艾司氯胺酮轉型升級?[J].中華 疼 痛 學 雜 志 ,2023,19(5):743-744.DOI:10.3760/cma.j.cn 101658-20230529-00075.

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[9] Luscher B, Shen Q, Sahir N. The GABA ergic deficithypothesis of major depressive disorder [J]. Mol Psychiatry, 2011,16（4）:383-406. DOI:10,1038/mp.2010.120.

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[12] Daly EJ, Trivedi MH, Janik A, et al. Efficacy of esketamine nasal spray plus oral antidepressant treatment for relapse prevention in patients with treatment-resistant depression: a randomized clinical trial [OL].JAMA Psychiatry, 2019.06.05. DOI:10.1001/jama psychiatry.2019.1189.

作者簡介

周英杰,男,1985年4月出生,主治醫師；工作單位：北京中醫藥大學東方醫院麻醉科；專業特長：臨床麻醉；研究方向：老年麻醉及危重患者麻醉。

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