阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是人類社會目前最具挑戰性的神經退行性疾病之一，長期以來缺乏能有效延緩或逆轉病程的療法。據《中國阿爾茨海默病報告2024》數據，2021年我國現存的AD及其他癡呆患病人數高達1699.0827萬例，嚴重影響人民健康。然而，近30年來，AD臨床研究一直鮮有突破。直至2022年，全球III期Clarity AD試驗證實侖卡奈單抗可有效延緩AD進展。Clarity AD試驗結果甫一公布，在國內外AD學界立即引起轟動，認為該項試驗是AD治療研究的一個里程碑，將改變AD治療與研究格局。Clarity AD的陽性結果還證明了β淀粉樣蛋白（Aβ）學說在AD發病中的重要地位。

瑞典烏普薩拉大學Lars Lannfelt教授是國際著名神經生物學專家，他深耕于AD的遺傳學與蛋白學研究，歷經數十年艱苦探索與實踐，從早期家系調查到發現“瑞典突變”和“北極突變”，確定了Aβ在AD發病中的關鍵作用，并進一步推動針對可溶性Aβ的侖卡奈單抗成功上市。

Lars Lannfelt教授近期接受《NEJM醫學前沿》專訪，詳細介紹了全球首款靶向Aβ的AD疾病修飾治療藥物侖卡奈單抗的研發歷程，重點解析了其靶點選擇及獨特藥物機制，并基于臨床證據，分享了關于AD長期治療的深刻見解。

在AD研究中，您是如何將研究焦點聚集于瑞典的特定家族？在發現“瑞典突變（Swedish mutation）”之前，經歷了哪些曲折的研究過程？您又是如何克服這些困難的？發現“瑞典突變”后，后續進行了哪些研究，以進一步確認其在AD發病機制中的關鍵作用？

我之所以關注瑞典這一特定家族，主要是因為該家族世代相傳存在AD病例，并且患者通常在較早年齡便出現顯著的認知衰退癥狀。此外，家族成員的臨床表現高度一致，這提示我們其中可能存在遺傳學上的共同因素。因此，我們收集了他們的血樣，并對APP基因（編碼Aβ前體蛋白，與Aβ相關的關鍵區域）進行DNA測序分析，以尋找可能的致病突變。

在最初的基因篩查階段，由于當時尚未普及高通量測序技術，我們只能依賴Sanger測序、PCR擴增和克隆技術，一步步對基因序列進行詳盡分析。這一過程既漫長又充滿挑戰。在當時的科研環境下，我們需要克服實驗室人力、經費及技術手段的局限性。然而，團隊成員憑借專注與耐心，在對數百個家族樣本的分析過程中，最終成功鑒定出“瑞典突變”。

發現“瑞典突變”后，我們繼續在其他家系中開展篩查，并鑒定出另一種突變——“北極突變（Arctic mutation）”。隨后，我們圍繞這兩個突變展開了深入的生化研究，重點探討突變對Aβ生成及聚集的影響。研究發現，“瑞典突變”能夠顯著提高Aβ的生成水平，而“北極突變”則促進可溶性Aβ寡聚體（protofibrils）的形成。這些發現進一步確立了Aβ在AD早期病理機制中的核心作用，并為后續的藥物研發提供了重要的理論基礎。

在眾多與AD相關的生物標志物中，斑塊長期以來備受關注。而您最終選擇可溶性Aβ作為侖卡奈單抗的靶點，這一決策背后的研究證據和理論考量是什么？相較于斑塊，可溶性Aβ在AD的病理進程中具有哪些更關鍵的影響，使其成為更具潛力的治療靶點？

斑塊（指腦內大量不溶性Aβ沉積）長期以來被視為AD的重要病理特征，然而研究發現，斑塊負荷與患者臨床癥狀的嚴重程度并不總是呈正相關。例如，一些患者盡管大腦中存在大量斑塊，但其認知功能下降的程度并不完全與斑塊的數量匹配。這一現象提示，斑塊本身可能并非導致神經元損傷的直接元兇，而其他形式的Aβ可能在病理進程中發揮更關鍵的作用。

相較之下，可溶性Aβ（尤其是中等大小的寡聚體）被認為具有更強的神經毒性，能夠更直接地損害突觸功能并導致神經元退行性變。在實驗研究中，我們發現可溶性Aβ寡聚體（亦稱“原纖維前體”或protofibrils）能夠顯著誘導神經元發生毒性反應。與單體Aβ或大分子纖維化斑塊相比，可溶性Aβ寡聚體更容易與神經元相互作用，從而引發細胞損傷并加速病理進展。因此，我們認為針對這些可溶性Aβ聚集體，而非最終形成的斑塊，是更具前景的治療策略。

基于這一假設，我們團隊開發了一系列特異性檢測方法（如抑制型ELISA等），最終成功篩選并優化出能夠專一識別并中和可溶性Aβ寡聚體的抗體。隨后，我們通過抗體人源化等技術，使其具備臨床應用的可行性，并最終發展成為侖卡奈單抗。這一策略的核心理念在于，早期干預可溶性Aβ聚集過程，以阻止AD的病理進展，而非僅僅清除晚期形成的斑塊。

侖卡奈單抗獲批上市無疑是AD治療領域的重大里程碑。從您的專業視角來看，它對臨床治療手段的革新體現在哪些方面？對整個AD藥物研發行業又會產生怎樣深遠的影響？

侖卡奈單抗的獲批在多個層面帶來了突破性變革：

1.治療理念的轉變

侖卡奈單抗首次在臨床試驗中明確了“靶向可溶性Aβ寡聚體”這一治療策略的有效性，證實了在疾病早期階段，Aβ寡聚體對神經元的毒性作用比斑塊更具決定性。這一發現促使我們重新審視AD的發病機制，強調在可見斑塊形成之前，干預Aβ相關病理過程的必要性。

2.早期治療窗口的確立

臨床試驗數據顯示，早期接受侖卡奈單抗治療的患者獲益更為顯著，部分“超級應答者（super responders）”甚至表現出認知功能的部分改善。這一現象極大地鼓舞了業界，表明如果在疾病尚處于輕度甚至更早期階段進行干預，可能有望延緩或阻止病程進展。這一結果推動了AD治療策略向更早期篩查和干預方向發展，強調早期診斷的重要性。

3.藥物研發模式的創新

侖卡奈單抗的成功再次驗證了基于疾病核心分子機制進行精準抗體設計的可行性。這一案例為其他針對Aβ毒性結構或其他關鍵通路（如tau蛋白、神經炎癥等）的藥物開發提供了有力支持。此外，它也將激勵科學家探索更多潛在的成藥靶點，并推動個體化治療策略的發展。

4.對行業的深遠影響

從整個AD研究領域來看，侖卡奈單抗的獲批為后續臨床試驗提供了信心和成功范例，鼓勵更多企業和研究機構投入該領域。同時，它也推動了跨學科合作，例如人工智能輔助藥物篩選、分子影像學在早期診斷中的應用等。

總體而言，侖卡奈單抗的成功不僅為AD患者帶來了新的治療希望，也為整個科研和醫藥行業提供了新的方向，重燃了針對神經退行性疾病的創新藥物研發熱潮。

隨著以侖卡奈單抗為代表的AD疾病修正療法（Disease Modifying Therapy，DMT）藥物問世，您認為傳統的AD治療理念將發生怎樣的根本性轉變？在未來DMT理念中，除了關注疾病病程的延緩，還應該涵蓋哪些關鍵要素？

在傳統觀念下，AD被視為一種不可逆的慢性神經退行性疾病，治療主要集中于改善癥狀或延緩認知功能的下降。例如，膽堿酯酶抑制劑和美金剛等藥物雖在一定程度上對部分患者有效，但其作用相對有限，無法根本改變疾病進程。

隨著DMT藥物（如侖卡奈單抗）的問世，AD的治療理念正經歷根本性變革，逐步向“病程干預、早期防治”的方向發展：

1.更早期、更精準的干預

未來，隨著早期篩查和生物標志物監測技術的發展（如血液或腦脊液中的可溶性Aβ水平檢測），我們或許能夠在臨床癥狀出現前便啟動干預，避免大腦發生大范圍神經元損傷。這將使AD的管理模式從“癥狀控制”轉變為“病理預防”，實現更有效的疾病修正。

2.長期用藥管理與可及性優化

目前，DMT藥物仍以靜脈輸注為主，但若未來能開發出皮下給藥等更便捷的給藥方式，患者甚至可以在家中自行使用藥物，從而降低醫療資源的占用，提高治療的可及性。此外，長期用藥策略的優化，如個體化給藥方案、療效監測和不良反應管理，也將成為未來治療體系的重要組成部分。

3.全方位綜合干預

疾病修正不僅僅意味著延緩病程，還需要涵蓋患者生活質量的全面管理。例如：

• 認知與功能康復：早期康復訓練、認知刺激療法及個性化的認知訓練方案。

• 心理與社會支持：情感支持、家庭照護指導、社會互動促進，以減輕患者及照護者的心理負擔。

• 行為和并發癥管理：針對行為心理癥狀（如焦慮、抑郁、睡眠障礙）的干預，以及AD相關共病（如代謝異常、心血管疾病）的綜合管理。

因此，DMT的目標不僅是減緩疾病進展，更是要盡可能保護患者的認知、社交及心理功能，使其在更長時間內維持較高的生活質量。這種綜合性治療模式，標志著AD治療從“對癥支持”向“全病程管理”的根本性轉變。

在您的科研生涯中，您一定接觸過許多AD患者及其家庭。能否分享一兩個讓您印象深刻的患者故事？這些故事對您的研究產生了怎樣的觸動，是否影響了您對AD治療研究的方向和動力？

多年來從事AD研究，我深刻體會到這種疾病對患者及其家庭帶來的沉重打擊。過去，臨床上可用的治療手段極為有限，大多數藥物只能在短期內部分維持患者的認知功能，但無法改變病程。許多家庭眼睜睜看著親人的記憶逐漸流失，卻束手無策，這種無助感讓我更加堅定，要深入探索AD的發病機制，以期找到真正能夠改變疾病進程的治療方式。

其中，一位參加我們早期臨床試驗的女性患者讓我印象尤為深刻。在接受治療前，她已經無法認出自己的家人，言語表達混亂，日常交流變得極為困難。然而，在使用侖卡奈單抗一段時間后，她的狀態出現了明顯改善——她逐漸能夠辨認親人，甚至偶爾還能與家人開玩笑。盡管這種改善無法稱之為“治愈”，但對于她和整個家庭而言，卻是極為珍貴的變化。這一經歷不僅驗證了早期干預的潛力，也讓我更加確信，我們的研究方向是正確的。

正是這些患者的故事，給予了我和團隊持續探索的動力。每當看到他們因治療而恢復部分認知和生活能力，我們就更加堅定，要不斷推動科學進步，為更多AD患者帶來真正的希望。

展望未來，您認為在AD研究領域，下一個可能取得重大突破的方向會是什么？我們距離真正的理想治療目標還有多遠？

從當前研究趨勢來看，有三個方向尤其值得關注，并有望帶來重大突破：

1.提高藥物對腦內靶點的遞送效率

當前，藥物進入大腦的最大障礙之一是血腦屏障。為克服這一難題，我們正在探索利用人工智能（AI）優化抗體結構，或借助“腦轉運載體（brain transporter）”技術，增強藥物穿透血腦屏障的能力。如果能在更低劑量下實現更高的腦內分布，將不僅提升治療效果，還能降低潛在副作用，提高患者耐受性。

2.深入研究多重致病機制

盡管Aβ在AD的病理進程中占據核心地位，但磷酸化Tau、神經炎癥、線粒體功能障礙等因素同樣在疾病發展中扮演重要角色。未來的治療可能不再局限于單一靶點，而是采取多靶點聯合干預，以更全面地抑制病理過程，提高臨床獲益。例如，結合抗Aβ和抗Tau的雙重抗體療法，或聯合靶向神經炎癥的免疫調節劑，可能會成為新的治療策略。

3.早期篩查與個性化醫療

如果能夠結合先進的成像技術（如淀粉樣蛋白和Tau PET掃描）、生物標志物檢測（如血液或腦脊液中的Aβ和p-Tau）、基因測序以及AI輔助診斷技術，我們將能夠更早、更精準地識別高風險人群，并制定個體化干預方案。未來，AD的管理模式或將從“疾病治療”向“風險預測+精準預防”轉變，使患者在病變尚未顯現嚴重癥狀前就能接受有效干預。

雖然真正的“理想治療”——即完全逆轉所有病理進程并恢復受損認知——仍然需要更長時間的研究和探索，但我們正在逐步接近這一目標。隨著對Aβ及相關病理機制的深入理解、早期干預策略的優化，以及新興技術（AI、基因治療、RNA干擾等）的快速發展，我們正一步步向更有效、更全面的治療方案邁進。我相信，隨著科研人員與臨床醫生持續投入、協同創新，AD的精準治療時代正在向我們走來。

專家簡介

Lars Lannfelt教授

• 自2001年起擔任烏普薩拉大學分子老年病學教授并于2004年當選為瑞典皇家科學院院士。獲得Bengt Winblad獎、烏普薩拉大學Rudbeck科學發現獎章、阿爾茨海默病研究Khalid lqbal終身成就獎和瑞典阿爾茨海默病基金會特級研究獎，阿爾茨海默病臨床試驗會議（CTAD）2024年的阿爾茨海默病治療研究終身成就獎，表彰其在阿爾茨海默病科學發現和藥物開發方面的開創性工作。源于Lannfelt教授研究對寡聚體/原纖維靶點的突破性發現及參與藥物研發工作，抗體BAN2401（侖卡奈單抗）國際非專利名稱Lecanemab的首字母“L”，正是取自Lannfelt教授的名字。

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