滑雪勝地蒙查文丨圖片來源：La Plagne

撰文|MaxTom

在法國阿爾卑斯山，蜿蜒的公路慢慢爬升到海拔1200米，那里坐落著一個世外桃源般的小村莊蒙查文 （Montchavin） 。這個曾經沉睡的小山村，在20世紀70年代發展成為一個滑雪勝地，世界最大的滑雪場之一Paradiski就在這里。然而，蒙查文也引起了醫學研究人員的注意，但并非因為滑雪或登山出現的意外，而是一種罕見病在這里“頻發”。

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法國小村莊的疾病陰霾

2009年的一天，神經科醫生埃米利?拉格朗日 （Emmeline Lagrange） 迎來了一位特殊的患者。她三十多歲，來自波蘭，在雪季時擔任滑雪教練和纜車檢票員，淡季則在當地旅游局工作。此刻，她被莫名的疾病折磨得痛苦不堪，經診斷確認后是肌萎縮側索硬化癥 （Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS） ，也就是俗稱的“漸凍癥”。這是村里的第四個病例。當地一名醫生的鄰居20年前死于漸凍癥，而這名醫生還有兩個朋友至今仍飽受這種疾病的煎熬。

埃米利?拉格朗日醫生丨圖片來源：chu-grenoble.fr

曾經，在社交網絡上掀起熱潮的“冰桶挑戰”讓更多人認識到了這個罕見病。漸凍癥是一種破壞性神經疾病，由大腦、脊髓、四肢和胸部運動神經元的神經功能逐漸喪失引起。該病的發現通常始于手臂或腿部的肌肉抽搐和無力，吞咽困難或言語不清。隨著病情的發展，患者會逐漸感覺肌肉無力，曾經輕松就能完成的動作變得越來越困難，肌肉也會慢慢萎縮，身體仿佛失去了力量的源泉，肢體變得僵硬，如同被一層無形的“冰”逐漸凍結。最終漸凍癥會影響運動、說話、進食和呼吸所需的肌肉控制，導致呼吸困難和營養不良，許多人最終因呼吸衰竭死亡。

目前，這種致命的疾病無法治愈，其確切病因尚不清楚，只有少數病例是遺傳性的。在全球范圍內，漸凍癥既罕見又分布得相當均勻，每年10萬人中有兩到三人患病。

蒙查文在旅游時節擠滿了游客，但全年常住人口只有幾百人，鄰近的村莊也不大，按照上文提到的發病率進行推算，這里發現漸凍癥患者的可能性極小。然而事實上，在十幾年里，拉格朗日在當地接二連三確診了16例漸凍癥患者。這極高的發病情況完全出乎拉格朗日的意料，她回憶說，隨著病例數量的增加，她感到越來越害怕。

這個小村莊為什么有這么多漸凍癥患者呢？

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迷霧重重：探尋病因之路

在醫學領域，漸凍癥一直是個難以攻克的難題。大部分漸凍癥患者的發病原因讓人毫無頭緒，只有5%-10%的患者能找到家族遺傳的影子。在大多數患有遺傳性漸凍癥的人中，他們的孩子有50%的幾率會遺傳疾病相關基因[1]。除此之外，醫學研究人員還發現，暴露于香煙煙霧、空氣污染和一些工業化學品與漸凍癥風險增加有關；多項研究顯示，美國退伍軍人患漸凍癥的風險也比非退伍軍人更高，背后的原因可能與他們服役期間從事特定的軍事作業有關 （如神經毒素暴露）[2，3]。然而，確切的因果關系還沒有得到確定。

拉格朗日和熱帶神經流行病學專家菲利普·庫拉捷 （Philippe Couratier） 、神經學家威廉姆·卡米 （William Camu） 等人組成團隊，仔細調查了蒙查文村聚集性ALS病例[4]。1991年至2013年期間，蒙查文村報告了5例ALS病例；2010年至2015年期間，又發現了7個病例，但他們并非都久居于此。大多數患者在蒙查文至少生活了十年，有些患者是本地人，在這里度過了一生，還有幾位季節性居民，地域上也沒有什么關聯，來自法國、波蘭、土耳其、加拿大和英國等。更令人意外的是，他們中有一對夫婦雙雙患病，丈夫是蒙查文本地人，他在雪季擔任滑雪教練，淡季則是伐木工人，妻子在一家餐館工作。2005年丈夫在63歲時被診斷出患有漸凍癥，8年后，妻子也被診斷出同樣的疾病。

然而，在這12名患者中，沒有發現他們之間存在任何遺傳/家族關系。在他們的血液檢測中，沒有一人的漸凍癥易感基因呈陽性。這就基本排除了發病是遺傳原因。

為了找到致病的“罪魁禍首”，拉格朗日等人決定從環境因素入手。他們就像一群偵探，不放過任何一個可能的線索：檢測蒙查文的飲用水和花園土壤中的有毒物質；滑雪場造雪機中的化合物；考慮到附近有一個關閉已久的鉛礦，他們還檢測了鉛含量，以及患者家中氡的水平 （氡是一種從土壤和石頭中散發出來的放射性氣體） 。

探尋病因的道路充滿了坎坷，每一步都異常艱辛又迷霧重重。但是，研究人員始終沒有發現哪個因素與所有患者都存在單一的、明顯的相關性。

8年后，他們把調查結果綜合為一篇論文，給學界留下一樁疑案。當時學界認為蒙查文的這些ALS病例可能只是隨機現象，拉格朗日在接受采訪時說：“我們停滯不前，沒有更多招數了。”

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蘇鐵假說的啟示

拉格朗日的研究伙伴神經學家威廉·卡米在2017年法國斯特拉斯堡 （Strasbourg） 的一次學術會議上與專門研究ALS的科學家彼得·斯賓塞 （Peter Spencer） 進行了探討。

拉格朗日和卡穆將研究摘要提交到了這次會議上，其中寫道：“12名患者之間被發現有共同的接觸：除一人外，所有人都進行了密集的體育鍛煉，8人擁有菜園，6人曾經吃過當地的蘑菇，5人是滑雪教練，4人有一家餐館。”斯賓塞回憶說：“我注意到他們報告的食品中有蘑菇。我問他們是哪種蘑菇，因為有種蘑菇含有與關島病例相關的毒素。”

在二戰末期，美國醫學研究人員在關島發現，一種罕見的神經退行性疾病在當地土著查莫羅人 （Chamorro） 中高發。它發病時與漸凍癥一樣，但可能還會同時表現出帕金森病和癡呆癥的癥狀，當地人稱為Lytico-bodig病 （前者即漸凍癥，后者表示帕金森和癡呆，有些人會同時表現出所有癥狀） 。該病在20世紀50-70年代非常嚴重，根據1954年的報告，當地ALS發病率是全球平均水平的100倍[5]。最終在1961年，研究人員將其命名為肌萎縮側索硬化-帕金森綜合征-癡呆復合征 （Amyotrophic Lateral Sclerosis-Parkinsonism-Dementia Complex, ALS-PDC） 。

當時美國國立衛生研究院干脆在島上開設了一個研究站，專門調查病因。由于具有家族關聯，研究人員首先考慮遺傳原因，但正如法國山區的情況，一些外來移民也同樣患病，所以他們把重點放在環境因素上。

在眾多的猜想中，營養人類學家瑪喬麗·惠廷 （Marjorie Whiting） 在1963年提出的蘇鐵 （Cycas micronesica） 假說脫穎而出[6]，成為當時最受支持的一種猜想。在查莫羅人的傳統飲食中，有一種獨特的食物制作方式，他們會將蘇鐵種子磨成粉，然后制成面食。

蘇鐵這種植物歷史悠久，被稱為“植物活化石”，蘇鐵種子有李子大小，是淀粉性的，但含有劇毒。而查莫羅人的智慧是將切碎的種子浸泡在水中數天，并多次換水清洗，以此去除毒素。然而，這種處理方法并不一定能清除所有毒素，這就埋下了危險的種子。

但令人遺憾的是，動物試驗并沒有驗證蘇鐵種子可以導致ALS-PDC，最終該假說也就不了了之了。其他環境因素如土壤中的金屬元素、病毒等也被仔細調查，但都無法建立因果關系。至此，ALS-PDC的病因探索之路同樣充滿迷霧，爭論持續進行。

蘇鐵樹（左上圖）和蘇鐵種子（左下圖），以及莫羅人傳統處理方式。圖片來源：P. S. Spencer /The Canadian Journal of Neurological Sciences, 1987

對于蘇鐵假說，還有一人并未放棄，他就是彼得·斯賓塞。他在上世紀80年代通過猴子試驗發現，蘇鐵種子含有的β-N-甲基氨基-L-丙氨酸 （β-Methylamino-L-alanine，BMAA） 毒素最終會導致ALS-PDC。然而他的成功實驗所需毒素的劑量太大，并不符合查莫羅人的飲食習慣，學界并未重視他的發現。而近四十年來，斯賓塞和他的同事們一直致力于研究這個問題，新的線索也浮出水面。 （當然這幾十年里仍有許多其他進展，這里就此略過。）

斯賓塞2019年在《神經病學前沿》 （Frontiers in Neurology） 期刊發表的研究顯示，蘇鐵種子內的另一種神經毒素蘇鐵素 （Cycasin） 可能與ALS發病有關。人體內的一種酶會將蘇鐵素轉化為甲基氧化偶氮甲醇 （methylazoxymethanol，MAM） ，而MAM會使DNA甲基化，從而誘發細胞突變，特別是神經元的退行性改變。盡管人體也存在能夠修復DNA損傷的酶，但斯賓塞闡述了新觀點：“成人大腦中這種重要的DNA修復酶的水平通常很低。DNA損傷會累積并激活與人類神經退行性疾病相關的細胞信號通路。”[7]

也就是說，蘇鐵素會破壞DNA。這與化學致癌類似，人體在代謝亞硝胺和肼類化合物也會使DNA甲基化，DNA損傷積累最終導致癌癥，而神經元并不進行分裂，最終可能會導致ALS-PDC這樣的疾病。兩者在機制上相似性為相關研究帶來了新的啟發。

那么，法國山村ALS病例，是因為蘑菇內含有某種毒素嗎？

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美味蘑菇背后的危險

拉格朗日與斯賓塞展開合作，重新在阿爾卑斯山進行了調查。她發現，所有患者都吃過一種假羊肚菌 （英文俗稱false morel） 。假羊肚菌種類繁多，但最著名、毒性最大的是鹿花菌 （Gyromitra esculenta） ，它正是蒙查文漸凍癥患者采集和食用的蘑菇種類之一。這種假羊肚菌在歐洲、亞洲和北美春季的森林中較為常見。

假羊肚菌的外形獨特，菌蓋部分呈不規則的腦形 （因此國內也稱它為“大腦蘑菇”） ，表面布滿了褶皺，呈現出紅褐色、紫褐色或金褐色、咖啡色等多種顏色。它的邊緣部分與菌柄基本不連接，看起來搖搖欲墜。而真正的羊肚菌 （Morchella esculenta） ，菌蓋部分呈現圓錐狀至鈍錐形，表面有許多凹坑，排列得整齊，就像羊的肚腹一樣，這也是它名字的由來，并且其邊緣部分與菌柄連接為一體，結構較為穩固。

各種形態的羊肚菌（Morchella esculenta，左）和假羊肚菌（Gyromitra esculenta，右）。圖片來源：Philippe Clowez/mushroom world

羊肚菌和鹿花菌 （假羊肚菌） 的確都是美味，從它們兩者的種加詞都是“esclenta”可見一斑，其拉丁語意思是“可食用的”，暗示了人們對它們的偏愛。諷刺的是，人們很早就知道假羊肚菌有毒，但食客們還是鋌而走險，在吃假羊肚菌前會煮沸或曬干，希望能夠去除毒素。2024年6月發表在《毒素》 （Toxicon） 雜志上的一項研究記錄了2002年至2020年報告的118例假羊肚菌中毒病例：在90%的病例中，罪魁禍首正是鹿花菌。而最為常見的中毒癥狀是嘔吐、腹瀉、胃痛；還有十幾例患者發生肝損傷，一例患者發生腎損傷，其他患者報告了頭痛和頭暈等神經癥狀。[8]

不同國家對假羊肚菌銷售政策不同，法國和丹麥禁售，而芬蘭卻是允許的。芬蘭人很喜歡蘑菇），甚至被印在郵票上。丨圖片來源：finnserver.com

通過調研，拉格朗日和同事們了解到，患有漸凍癥的那些人認為假羊肚菌有“恢復活力”的功效，并且也喜歡假羊肚菌的口味，因此專門找假羊肚菌吃。他們都知道法國禁止銷售假羊肚菌，因此反而組成了秘密的小團體，專門找蘑菇、吃蘑菇。果不其然，半數的法國漸凍癥患者在食用假羊肚菌后出現過急性中毒情況。

那么，吃假羊肚菌患漸凍癥是巧合還是真的有因果關系呢？為了排除其他環境因素，研究人員設置了一個對照組，找來同一地區的48名年齡與患病者大致相同的人，讓他們也吃野生蘑菇，但不吃假羊肚菌。最終得出結論：由于沒有發現其他重大的化學或物理暴露，該地區漸凍癥的主要危險因素似乎是反復攝入這些神經毒性真菌。研究人員在論文中寫道：“這是區分漸凍癥患者和對照組居民的關鍵因素。”[9]

一系列研究都表明，食用含有破壞DNA的毒素的蘑菇并不是明智之舉，過量攝入可能具有神經毒性的金屬/類金屬對健康的影響已得到公認。植物和蘑菇的生長本來就會對土壤和水中的金屬/類金屬起到生物富集作用，因此在用作食物的物種 （栽培和野生） 中會出現高濃度的潛在神經毒性元素。[10]

早在1968年，科學家就從鹿花菌中提取出主要毒素——鹿花菌素 （gyromitrin） ，它也是一種致癌物質。在人體內，鹿花菌素可轉化為甲基肼 （monomethylhydrazine，MMH） ，其可穿過血腦屏障并損傷DNA。事實上，這種物質可作為高效的燃料推進劑，在航天領域有重要應用。

從鹿花菌素到甲基肼的代謝途徑丨圖片來源：參考文獻[11]

斯賓塞認為，關島和蒙查文的ALS病例頻發一定存在著相似性：病人都吃了含有毒素的天然食物，且毒素跟肼類化合物有潛在關聯。斯賓塞和同事的多項研究支持他的觀點，他們在某些蘑菇和植物以及航空航天等領域的工業產品中，都發現了具有致癌和神經毒性潛力的肼相關化學物質，它們會誘導DNA損傷 （主要是O6-、N7-和8-氧代-鳥嘌呤損傷） ，導致多種下游效應，這些效應與癌癥和神經系統疾病有關。未修復的DNA損傷會導致突變和不受控制的有絲分裂；有絲分裂后，神經元試圖重新進入細胞周期，但會發生凋亡或非凋亡性細胞死亡。

肼相關化學品在癌癥和神經退行性疾病中的作用丨來源：參考文獻[12]

密歇根大學真菌學家阿爾登·迪克斯 （Alden Dirks） 和同事深入研究了含有鹿花菌素的蘑菇，也正是他為法國患者所食用的假羊肚菌完成了鑒定。他們在論文中寫道：“接觸鹿花菌素存在隱蔽的慢性毒性，這與神經退行性疾病存在潛在聯系，越來越多的文獻引起了人們這方面的擔憂。未來還需要更多的研究來闡明這些關聯的性質。”[8]

不過，一些研究人員對拉格朗日等人的發現持懷疑態度。約翰霍普金斯大學醫學院神經科學家杰弗里·D·羅斯坦 （Jeffrey D. Rothstein） 就認為蒙查文的聚集性發病是巧合。他指出，過去有報道稱其他漸凍癥病例聚集后來被證明是隨機的。在他看來，雖然蘇鐵假說有一定道理，但對于法國的案例仍需要更多研究。

匹茲堡大學公共衛生學院的環境流行病學家伊夫琳·塔爾博特 （Evelyn Talbott） 則認為神經毒素致病的說法令人信服。她表示：“丈夫和妻子都吃了假羊肚菌，并且都患上了漸凍癥，這很讓人震驚，因為夫妻漸凍癥病例真的極為罕見。”

未完的尾聲

盡管假羊肚菌與漸凍癥之間的關聯有了一定的發現，但目前的研究還存在諸多局限，仍有許多關鍵問題亟待解決。比如，對于毒素究竟是如何在人體內引發漸凍癥的具體分子機制，僅僅知道假羊肚菌含有毒素，以及部分患者有食用經歷，還不足以完全解釋疾病的發生和發展過程。

拉格朗日承認，作為一名臨床神經醫生，她沒有能力進行細胞培養、動物建模和基因研究，而這些研究可以將研究推向新的高度。不過，她的同事卡米已經開始在實驗室小鼠身上驗證他們的假說了。

令人安慰的是，在拉格朗日的調查后，目前沒有新的病例發生。而上世紀80年代后關島上的ALS-PDC病例也幾近消失。這似乎都把罪魁禍首指向了那些不該食用的東西。

參考資料

[1] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyotrophic-lateral-sclerosis/symptoms-causes/syc-20354022

[2] Re, Diane B et al. “A perspective on persistent toxicants in veterans and amyotrophic lateral sclerosis: identifying exposures determining higher ALS risk.” Journal of neurology vol. 269,5 (2022): 2359-2377. doi:10.1007/s00415-021-10928-5

[3] McKay, Kyla A et al. “Military service and related risk factors for amyotrophic lateral sclerosis.” Acta neurologica Scandinavica vol. 143,1 (2021): 39-50. doi:10.1111/ane.13345

[4] E Lagrange, Vincent Bonneterre, K Talbot, Philippe Couratier, E Bernard, et al.. A high-incidence cluster of ALS in the French Alps: common environment and multiple exposures. 28th international symposium on ALS/MND, Dec 2017, Boston, United States. 18 (Supplément S2), pp.179, 2017, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. ?hal-01658408?

[5] https://www.pennmedicine.org/news/publications-and-special-projects/penn-medicine-magazine/archived-issues/2017/winter-2017/guam

[6] Steele, John C., and Patrick L. McGeer. 'The ALS/PDC syndrome of Guam and the cycad hypothesis.' Neurology 70.21 (2008): 1984-1990.

[7] Spencer PS. Hypothesis: Etiologic and Molecular Mechanistic Leads for Sporadic Neurodegenerative Diseases Based on Experience With Western Pacific ALS/PDC. Front Neurol. 2019;10:754. Published 2019 Jul 31. doi:10.3389/fneur.2019.00754

[8] Vohra V, Dirks A, Bonito G, James T, Carroll DK. A 19-year longitudinal assessment of gyromitrin-containing (Gyromitra spp.) mushroom poisonings in Michigan. Toxicon. 2024;247:107825. doi:10.1016/j.toxicon.2024.107825

[9] Lagrange E, Vernoux JP, Reis J, Palmer V, Camu W, Spencer PS. An amyotrophic lateral sclerosis hot spot in the French Alps associated with genotoxic fungi. J Neurol Sci. 2021;427:117558. doi:10.1016/j.jns.2021.117558

[10] Spencer PS, Palmer VS. Direct and Indirect Neurotoxic Potential of Metal/Metalloids in Plants and Fungi Used for Food, Dietary Supplements, and Herbal Medicine. Toxics. 2021;9(3):57. Published 2021 Mar 16. doi:10.3390/toxics9030057

[11] Spencer PS, Palmer VS, Kisby GE, et al. Early-onset, conjugal, twin-discordant, and clusters of sporadic ALS: Pathway to discovery of etiology via lifetime exposome research. Front Neurosci. 2023;17:1005096. Published 2023 Feb 13. doi:10.3389/fnins.2023.1005096

[12] Spencer PS, Kisby GE. Role of Hydrazine-Related Chemicals in Cancer and Neurodegenerative Disease. Chem Res Toxicol. 2021;34(9):1953-1969. doi:10.1021/acs.chemrestox.1c00150

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