依舊爆火的ADC市場

在ADC藥物Kadcyla?、Adcetris?取得初步成功后，后續(xù)ADC管線的表現(xiàn)可謂是“一波三折”！

有的終止臨床、強制退市，有的（Enhertu? 和 Trodelvy?，在乳腺癌的治療中均表現(xiàn)優(yōu)異）成為明星藥物、候選重磅炸彈！真是個，有人辭官歸故里，有人星夜趕考場！

但是有驚無險，時至今日，ADC藥物領(lǐng)域的活動越來越頻繁。技術(shù)層面已經(jīng)進行了3個代次的迭代，臨床試驗有近300項，而管線和公司的BD/并購更是成了醫(yī)藥新聞頭條的家常便飯。

在BD端，從艾伯維以101億美元收購ImmunoGen到2023年輝瑞以430億美元收購Seagen，重磅交易一直是沒有中斷！

ADC藥物的交易范圍從早期產(chǎn)品到后期再到上市產(chǎn)品，并且包括了各種腫瘤靶點和適應(yīng)癥。

首付款總價高達$250B，總的交易額度更是高達$366B!

扒開ADC的前世今生

自雜交瘤技術(shù)出現(xiàn)（1975年）以來，ADC藥物的研究就同步拉開帷幕。

最初的體外研究與放射性同位素或細胞毒藥物偶聯(lián)的抗體來靶向癌細胞，但低DAR（藥物抗體比）、不穩(wěn)定的Linker和藥代動力學(xué)太差等問題阻礙了ADC藥物早期開發(fā)的進展。

1983年，ADC（抗癌胚抗原抗體和長春地辛）的首次人體試驗被認(rèn)為在8名晚期轉(zhuǎn)移性癌患者中安全有效。

2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個ADC藥物：吉妥珠單抗奧佐米星（Mylotarg），不過這個藥物后續(xù)被退市，捯飭半天后又再次上市。（感興趣的小伙伴可以閱讀：《》）

隨后，2011年Adcetris，2013年Kadcyla和2017年Besponsa被批準(zhǔn)，此階段ADC藥物發(fā)展的速度只能說是中規(guī)中矩。

從2019年以來，獲批的ADC數(shù)量增加了一倍多，2019至2020年間批準(zhǔn)了5個。截止目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)15款A(yù)DC藥物上市！

除上市ADC藥物外，截至目前約有500個左右的ADC藥物處于臨床試驗的不同階段。這些藥物除了在開發(fā)抗腫瘤的適應(yīng)癥外，還把ADC的適應(yīng)癥拓展到了非腫瘤領(lǐng)域(如，抗炎、抗感染、神經(jīng)保護等）

靶點知多少

“靶點”是很有價值的藥物知識點！

最開始，ADC的靶點是腫瘤通用HER2和EGFR。

最新ADC的研究集中在靶向腫瘤特異性的靶點，從而提高治療特異性，最大限度地減少毒性問題。

另外，研究人員正在探索靶向腫瘤微環(huán)境的成分，如基質(zhì)細胞或脈管系統(tǒng)，以破壞腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

下表的靶點，無論是立項、ADC項目評估還是ADC公司評估，都值得深入的學(xué)習(xí)和分析。

短期內(nèi)，ADC的玩家們，不會跑出這個范圍！

腫瘤相關(guān)的糖蛋白，如粘蛋白和糖化蛋白，由于其在腫瘤中的特異性表達模式也受到關(guān)注。

下一代的ADC，也有人考慮靶向多種細胞膜受體和蛋白質(zhì)，從而實現(xiàn)不同的抗腫瘤甚至治療自免疾病等非腫瘤疾病的可能。

ADC單一療法可能不足以產(chǎn)生足夠的抗腫瘤效果，因此對聯(lián)合療法的興趣越來越大。（深度解讀，歡迎查看：《》）

聯(lián)合治療通常可降低耐藥的可能性，并且可以使用兩種具有不同作用機制的藥物來獲得良好的治療結(jié)果。

ADC與化療、分子靶向藥物、放療、免疫療法和內(nèi)分泌療法的聯(lián)合治療正在臨床前和臨床研究中探索。

每年啟動的ADC臨床試驗中約有一半是聯(lián)合試驗（2023年333項ADC 試驗中有166項聯(lián)合治療）。到2024上半年，共注冊了816項ADC聯(lián)合試驗，其中大多數(shù)將ADC與免疫檢查點抑制劑配對。

ADC藥物，也可能是PD-1藥物延續(xù)輝煌的下一個“解藥”！正所謂“它好，我也好！”

目前，有四種ADC藥物的聯(lián)合療法已獲得全球監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)。