“掉肌肉”對(duì)尚且年輕的人來(lái)說(shuō)可能只算一件悲傷的小事，但對(duì)老年人來(lái)說(shuō)，“掉肌肉”卻是個(gè)要命的大事——

眾所周知，老年人最怕的就是摔，而衰老導(dǎo)致的肌肉流失正是摔倒的關(guān)鍵原因之一。在我國(guó)，跌倒是65歲以上老年人因傷害S亡的首位原因，年齡越大，受傷或S亡的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)越高。可見(jiàn)，守住肌肉就是守住長(zhǎng)壽！可除了舉鐵健身，我們還能做些什么呢？

最近，中科院劉光慧、曲靜、王思課題組在國(guó)際知名期刊《Nature Metabolism》上發(fā)表了一項(xiàng)研究[1]，他們通過(guò)一系列精準(zhǔn)、深入、最接近人類(lèi)情況的實(shí)驗(yàn)，找到了可能成為攻克肌肉流失與衰老難題的“金鑰匙”！

找到肌肉流失的關(guān)鍵？

首先，要尋找解決老年人肌肉流失的關(guān)鍵，最好就是能拿到健康、不同年齡的人的肌肉樣本來(lái)分析研究。但……總不能從健康人的身上平白無(wú)故就切塊肌肉用做研究吧！于是，研究者找到了兩種替代方法：

首先，就是用食蟹猴來(lái)代替人類(lèi)進(jìn)行肌肉整體的研究，它們的肌肉纖維組成、神經(jīng)與肌肉的連接、代謝都與十分接近人類(lèi)。然后，就是用人類(lèi)干細(xì)胞來(lái)制作“人造肌肉”，探索分子基因?qū)用娴母淖儭?/p>

這樣，兩個(gè)模型相得益彰，就能找出實(shí)實(shí)在在的、最接近人類(lèi)情況的肌肉衰老“關(guān)鍵證據(jù)”。

首先，研究者選取了4~6歲（大約人類(lèi)20歲）的年輕組和18~21歲（大約人類(lèi)70歲）的老年組食蟹猴，比較了它們肌肉的衰老情況。結(jié)果，大到整個(gè)肌肉組織，小到每個(gè)肌肉細(xì)胞和基因表達(dá)，情況都隨衰老越變?cè)讲睿?/p>

圖注：本研究的整體流程圖

在肌肉中，肌肉纖維逐漸萎縮變細(xì)，還出現(xiàn)了纖維化硬塊和脂肪堆積，并且?guī)椭∪馐湛s的神經(jīng)、幫助修復(fù)干細(xì)胞都變少了。而在細(xì)胞中，作為維持細(xì)胞工作的“支架”蛋白Lamin B1和LAP2減少，保護(hù)細(xì)胞的H3K9me3和HP1γ蛋白表達(dá)也有所降低。

圖注：老年食蟹猴骨骼肌的表型改變

在進(jìn)一步“掃描”食蟹猴肌肉的基因表達(dá)后，研究者找到了重要分子的蛛絲馬跡。

圖注：食蟹猴骨骼肌衰老基因表達(dá)變化

首先，在基因的變化中，有585個(gè)基因和89種蛋白質(zhì)反而在衰老的肌肉里變得異常活躍。

具體來(lái)看，這些活躍表達(dá)的基因與蛋白主要參與了yan癥的催生，其中包括了白細(xì)胞介素和NF-κB信號(hào)。而肌肉中堆積的巨噬細(xì)胞、表達(dá)水平明顯上升的促炎因子、yan癥標(biāo)志物都在說(shuō)明，yan癥的加劇是骨骼肌的衰老過(guò)程中的一個(gè)重要標(biāo)志。

圖注：yan癥是靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物骨骼肌老化的一個(gè)顯著特征

除了以上活躍催生yan癥的蛋白和基因，還有1091個(gè)基因和156種蛋白質(zhì)的活動(dòng)減少，它們一般與肌肉的結(jié)構(gòu)（比如細(xì)胞骨架）、肌肉發(fā)育以及能量代謝有關(guān)。

在眾多下調(diào)的蛋白中，研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)熟悉的身影——SIRT5。在食蟹猴的骨骼肌中，SIRT5蛋白的表達(dá)下調(diào)最為明顯。因此，研究者猜測(cè)它可能在肌肉衰老過(guò)程中發(fā)揮著“關(guān)鍵”的作用。

圖注：SIRT5在衰老的骨骼肌中下調(diào)

SIRT5屬于長(zhǎng)壽蛋白Sirtuins家族的一分子，它們就是被鼎鼎大名的“抗衰因子”NAD+調(diào)動(dòng)的“長(zhǎng)壽靶蛋白”，在代謝、抗氧化、yan癥等健康和衰老領(lǐng)域都有著重要的作用。

圖注：Sirtuins的七個(gè)亞型的分布及功能

正如7位葫蘆娃各司其職，7個(gè)SIRT蛋白也有各自的“工作職責(zé)”。SIRT5主要負(fù)責(zé)的則是糖酵解、脂肪酸氧化和尿素循環(huán)等多種代謝工作。而這次研究者卻發(fā)現(xiàn)，SIRT5其實(shí)還一直在“默默”對(duì)抗著衰老導(dǎo)致的肌肉流失！

骨骼肌中的“環(huán)環(huán)相扣”

為驗(yàn)證SIRT5的功能，研究者使用基因編輯技術(shù)構(gòu)建了缺少SIRT5基因的細(xì)胞，并讓它們分化為肌管。肌管相當(dāng)于肌肉組成單位的“雛形”，它們已經(jīng)開(kāi)始展現(xiàn)出肌肉細(xì)胞的一些基本特性，比如收縮和產(chǎn)生力量。

SIRT5缺少=加速肌肉衰老

當(dāng)SIRT5缺少，“人類(lèi)”肌管便會(huì)加速衰老，具體特征表現(xiàn)為細(xì)胞萎縮、萎縮相關(guān)的標(biāo)志物表達(dá)增加、線粒體電量不足、yan癥基因的上調(diào)。

圖注：SIRT5缺陷會(huì)導(dǎo)致肌管（hMyotubes）衰老

看來(lái)，SIRT5缺失的確會(huì)引起肌肉提前衰老！那么，它在骨骼肌衰老過(guò)程中究竟具體發(fā)揮了什么作用呢？

本著刨根問(wèn)底的想法，研究者馬上開(kāi)始尋找與SIRT5相互作用的蛋白，一舉將它的作用機(jī)制查了個(gè)水落石出：

yan癥，還是yan癥？

研究者發(fā)現(xiàn)，與SIRT5相互作用的蛋白多與yan癥有關(guān)，并且，其中有種TBK1蛋白，與SIRT5都分布在細(xì)胞的線粒體區(qū)域。天時(shí)、地利、分子也和，它們很有可能就會(huì)互相結(jié)合，從而調(diào)控肌肉的衰老過(guò)程！

圖注：SIRT5與TBK1的相互作用

鑒于SIRT5蛋白本身是一種去琥珀酰化酶，本職工作就是去除某些蛋白質(zhì)的琥珀酰基團(tuán)從而改變蛋白功能。于是研究者猜測(cè)：SIRT5與TBK1之間的結(jié)合關(guān)系可能也來(lái)源于此。

驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，確實(shí)是這樣的！SIRT5的過(guò)表達(dá)明顯降低了TBK1的琥珀酰化水平，并且，二者的結(jié)合位置也被研究者“精準(zhǔn)”定位：

首先，SIRT5蛋白會(huì)作用于TBK1上的第137個(gè)賴氨酸，“剪掉”它的琥珀酰基團(tuán)“標(biāo)簽”。接著，在TBK1在Lys137在去琥珀酰化后，還會(huì)促進(jìn)Ser172位點(diǎn)的去磷酸化，這樣，TBK1蛋白的活性就會(huì)改變，從而影響了下游與yan癥相關(guān)的p65（RelA）蛋白的活性。

圖注：骨骼肌衰老過(guò)程中的SIRT5-TBK1-RelA變化

循著這條路去驗(yàn)證，研究者發(fā)現(xiàn)，在肌管中減少TBK1或者下游p65的表達(dá)，果然能夠減少I(mǎi)L6、IL8、MCP1、TNFA等yan癥因子和SA-β-gal等衰老標(biāo)志物表達(dá)，并且，衰老導(dǎo)致的肌管的萎縮也得到了改善。

綜上，TBK1和下游的p65就是SIRT5抵抗骨骼肌細(xì)胞衰老的關(guān)鍵“環(huán)節(jié)”。那這么說(shuō)的話，增加肌肉中的SIRT5水平是不是就能挽救衰老導(dǎo)致的骨骼肌萎縮和流失，讓衰老的身體重新煥發(fā)活力了呢？

激活“肌”因，對(duì)抗流失

研究者通過(guò)基因治療的方法把SIRT5基因“送”到肌管中和小鼠體內(nèi)，讓SIRT5蛋白的表達(dá)大幅增加。

SIRT5高表達(dá)的老化肌細(xì)胞中，衰老的跡象出現(xiàn)了大幅減輕，細(xì)胞變小萎縮、衰老標(biāo)志物的表達(dá)、發(fā)炎的情況都減少了。

圖注：SIRT5減輕了肌管細(xì)胞的衰老表型

而高表達(dá)的SIRT5在衰老的小鼠中也有同樣顯著的效果：

整體來(lái)看，小鼠的肌肉質(zhì)量更好、耐力增強(qiáng)了。相對(duì)普通小鼠，高SIRT5小鼠的握力變得更強(qiáng)了，在旋轉(zhuǎn)桿和網(wǎng)格上（如圖）懸掛的時(shí)間更長(zhǎng)。

圖注：SIRT5的基因療法可改善老年小鼠的骨骼肌功能障礙

此外，在組織層面，高表達(dá)SIRT5蛋白使各種肌肉衰退跡象大幅減輕，肌纖維變得更粗了，隨年齡增長(zhǎng)而最容易損失的快肌纖維也得到了“補(bǔ)充”，這些都是小鼠肌力恢復(fù)的表現(xiàn)。而骨骼肌衰老的關(guān)鍵標(biāo)志yan癥也得到了緩解，表現(xiàn)為促炎因子和yan癥免疫細(xì)胞的減少。

圖注：SIRT5的基因療法可改善老年小鼠的肌肉萎縮，改善肌肉類(lèi)型，減輕yan癥

甚至，高表達(dá)的SIRT5基因療法還可以改變骨骼肌中的基因表達(dá)模式，讓基因的表達(dá)重置為更年輕的狀態(tài)，更接近年輕骨骼肌的基因表達(dá)特征。

圖注：SIRT5改變了小鼠的骨骼肌基因表達(dá)

據(jù)研究，我們的骨骼肌會(huì)從40歲開(kāi)始流失，在65~80歲時(shí)，更會(huì)以每10年14.5%和11.8%速度大幅減少。肌肉量過(guò)快減少，不僅帶來(lái)了運(yùn)動(dòng)能力下降的后果，還增加了老年后摔倒、受傷甚至喪命的風(fēng)險(xiǎn)。

而本篇研究中，不論微觀或宏觀，小到基因、大到肌肉組織，SIRT5基因療法在促進(jìn)肌肉纖維的修復(fù)與再生、增強(qiáng)肌肉力量、延緩肌肉萎縮上的出彩表現(xiàn)給我們帶來(lái)了新的希望！

說(shuō)不定在未來(lái)，經(jīng)過(guò)科學(xué)家的不懈努力，SIRT5真能成為“凍齡肌肉”的基因鑰匙呢？

—— TIMEPIE ——

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