導讀

近日，諾貝爾化學獎得主、普林斯頓大學David W. C. MacMillan教授在Nature上報道了一種通用且高度模塊化的反應，可用醇和羧酸作為烷基化劑直接烷基化天然芳烴C-H鍵。基于底層偶聯機制的普遍性，動態軌道選擇（dynamic orbital selection）有望成為一種廣泛適用的偶聯平臺，用于涉及兩種不同自由基物種的具有挑戰性的轉化。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-08887-2

正文

近年來，人們對能夠直接官能化芳烴的反應越來越感興趣，但很少有方法能夠在后期交叉偶聯的背景下通過C(sp2)-H活化直接形成C(sp2)-C(sp3)鍵。已有方法通常依賴于烷基鹵化物，但烷基鹵化物在商業可用性和適用性方面都有限。醇因其廣泛的商業可用性、結構多樣性和良性性質而被視為理想的合成結構單元（圖1A）。經典的Friedel-Crafts烷基化策略使用醇，但通常需要苛刻反應條件和特定的底物，這嚴重限制了它們的適用性。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

圖1. 動態軌道選擇的概念化

（圖片來源：Nature）

一種強大的通用催化平臺，可以通過醇烷基化劑對各種C(sp2)-H鍵進行功能化，從而擴展烷基-芳基取代模式的化學空間。此外，在后期功能化的背景下，可對結構復雜的分子進行一步式多樣化，從而避免了長時間的從頭合成（圖1B）。基于鎳的金屬光氧化還原催化策略可形成C(sp2)-C(sp3)鍵，然而，在復雜的藥物骨架中，引入鹵化物基團需要改變起始原料或在強制條件下直接安裝，這可能是不可行的或以較差的化學選擇性和區域選擇性進行。

為了應對這一挑戰，David W. C. MacMillan教授設想了一個合成平臺，通過繞過傳統的氧化加成步驟，消除了對預安裝功能手柄的需求。受到關于金屬中心對不同自由基物種的穩定作用的開創性觀察的啟發，作者試圖通過利用自由基軌道與金屬的不同結合特性，進行動態軌道選擇，以此作為區分偶聯配偶體的手段。具體來說，在Cu(I)催化劑存在下同時生成烷基p自由基和芳基sp2自由基（圖1C）。兩種自由基及其各自的金屬結合狀態之間的動態平衡受自由基和金屬催化劑之間鍵解離能差異的支配，可用于實現自由基-自由基偶聯中的交叉選擇性。為了最大限度地擴大反應平臺的范圍和模塊化，作者尋求使用醇和羧酸作為烷基化劑。使用這兩種不同的烷基自由基前體將可對兩個不同的關鍵點進行正交功能化。對于烷基取代的羧酸，設想了銅輔助直接氧化，然后進行不可逆脫羧以生成相應的烷基自由基（圖1D）。

為了將本文的方法與傳統的Friedel-Crafts 烷基化進行對比，選擇氟苯（一種缺電子的芳烴）和Cbz保護的4-羥基哌啶作為偶聯配偶體。在優化的條件下，直接添加NHC-OMe-醇加合物I、Cu(I)Cl、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、乙酸銫(CsOAc)、四丁基氯化銨(TBACl)、二甲基亞砜(DMSO)和甲基叔丁基醚(MTBE)，然后用藍色發光二極管(LED)照射 2小時，可以高產率形成所需的交叉偶聯產物。

添加TBACl顯著提高了反應產率，并抑制了由原位形成的Cu(II)物種過度氧化烷基自由基引起的不良烯烴形成。通過自由基捕獲研究（包括分子內環化實驗和TEMPO加合物形成）檢測到了芳基和烷基自由基物種。對照實驗進一步支持了銅介導的動態軌道選擇途徑的存在，DFT計算支持存在由Cu(I)選擇性自由基捕獲引發的反應網絡，從而形成Cu(II)-烷基和Cu(II)-芳基物種。由于鍵解離能的差異，芳基自由基配位是不可逆過程，而烷基自由基配位是可逆的。高交叉偶聯選擇性源于溶液中自由芳基自由基的低時間濃度，這是由于它們被Cu(I)無障礙且不可逆地捕獲。這最大限度地降低了芳基自偶聯的統計可能性。此外，計算揭示了在Cu(II)階段形成Cu(II)-烷基物種時的二次選擇過程。反應傾向于熱力學上有利的Cu(III)芳基烷基物種，該物種迅速發生還原消除反應形成交叉偶聯產物。因此，銅催化劑會根據自由基的結合特性動態地選擇合適的自由基，從而通過引導反應朝向所需的高價Cu(III)芳基烷基物種來控制交叉選擇性。

圖2. 芳烴和醇反應的底物范圍

（圖片來源：Nature）

有了最佳條件，作者接下來著手探索芳香烴烷基化策略在醇偶聯配偶體方面的應用范圍（圖2）。一系列具有不同電子和空間性質的一級醇與（雜）芳烴有效地進行了自由基-自由基交叉偶聯，以46-67% 產率生成相應的產物。該反應在β-位上可以兼容各種不同的取代模式，包括具有新戊基取代模式的二級（1-3）、三級（4）甚至季碳中心（5）。多種含有環結構的復雜二級醇都是合適的烷基化劑，可以以良好至極好的產率生成交叉偶聯產物。此外，帶有Boc保護胺的螺環醇（13和14）的偶聯產率分別為54%和62%，而這些胺很難進行傳統的Friedel-Crafts烷基化或酰化反應。空間位阻的2-金剛烷醇也可以成功偶聯，以81%的產率生成相應的交叉偶聯產物。含有高度不穩定的縮醛保護基的核苷類似物在本文的方案中充當了有效的偶聯配偶體。此外，天然存在的醇類，如(-)-薄荷醇和天然醇類衍生物，如羥脯氨酸甲酯都是可行的偶聯劑，可以高產率生成所需產物。更復雜的取代六元環系統，包括吡啶和三唑哌嗪，可以轉化為相應的產物，產率分別為55%和50%。一系列芐醇和烯丙基醇是交叉偶聯反應中的可行底物，可有效與苯基芳烴或空間位阻吡啶偶聯，以60-67%產率生成所需產物。將CsOAc換成四丁基苯甲酸銨(TBAOBz)，并使用專門用于活化叔醇的 NHC試劑(NHC-CF3)變體，可以44-68%產率得到含有季碳的偶聯產物，適用于各種叔醇，包括環狀、螺環和非環狀底物。作者采用組合方法探索了芳烴偶聯劑的范圍。多種具有各種（雜環）取代模式和電子特征的市售或易得芳烴成功地與不同取代的醇偶聯。含鹵素的芳烴是有效的偶聯劑，反應條件保留了這些寶貴的功能性手柄，可用于進一步的下游操作。

圖3. 復雜醇和雜芳基化合物的偶聯

（圖片來源：Nature）

接下來，將動態軌道選擇平臺應用于更復雜的醇，特別是那些源自天然存在的生物分子和藥理活性化合物中常見的骨架的醇（圖3）。作者成功地用一系列復雜的烷基自由基捕獲了各種芳基自由基，包括三嗪31（產率為 51%）和1,2-二醇，如從efinaconazole衍生的二醇合成32（產率為 55%）。在這個例子中，由于NHC 試劑的特殊區域選擇性，只有二級醇被活化，而三級醇不受影響，可以進一步功能化。

氨基酸衍生的復合醇也是極好的偶聯配偶體，如羥脯氨酸衍生物33（產率54%）和噁唑烷酮34（產率64%），它們為Boc保護的氮原子進一步偶聯提供了潛力。此外，利用了生物分子（包括糖和類固醇）作為烷基自由基來源，生成了半乳糖吡喃糖衍生物和雄酮衍生物。抗雄激素衍生物和四氫吡喃的產率分別為 48% 和 63%。這種自由基-自由基交叉偶聯方法的一個關鍵優勢是使用天然且普遍存在的C(sp2)-H 鍵，而無需底物預官能化。通常，DBTO活化的區域選擇性由空間因素和芳環的電子密度決定。特別是在帶有電子給體雜原子（如氮或氧）的（雜）芳族系統中，觀察到了出色的區域選擇性，并且以高產率獲得了相應的烷基化產物（產率50-76%）。在中性芳烴的情況下，觀察到鄰位和對位產物，且對位產物更受青睞。對于不能使用既定方法引入鹵素原子的復合骨架，啶酰菌胺（43）和吡丙醚（45）都以優異的區域選擇性進行了功能化，分別以45% 和50% 的產率得到了相應的產物。

圖4. 藥物分子的后期功能化

（圖片來源：Nature）

作者還將本文的方法應用于藥物分子和其他生物活性化合物的后期功能化（圖4）。多種含醇藥物，包括替格瑞洛(46)、氯沙坦(47)和氯那唑酸(48)，與氟苯進行了自由基-自由基交叉偶聯，獲得了良好至合成有用產率的產物。對于氯沙坦(47)，反應的可擴展性通過在單個反應裝置中成功生成1.24克交叉偶聯產物得到證明。將本文的方法應用于5-甲基-2'-脫氧胞苷的功能化，得到3'-芳基化產物49，產率為 38%，非對映異構體比為1.7:1。在一系列結構差異化的含芳烴藥物分子上對本文的系統進行了基準測試，包括那格列奈(50)、吉非貝齊(51)、奈非西坦(52)、布洛芬(53)和氟比洛芬(54)。在所有情況下，與各種醇類進行交叉偶聯可獲得45-64%的所需產物，且不會影響藥物分子的結構完整性。從l-苯丙氨酸產生的芳基自由基很容易進行交叉偶聯，生成非天然氨基酸55（產率為35%），為快速合成具有不同取代部分和模式（鄰位與對位）的苯丙氨酸衍生非天然氨基酸庫提供了可能性。

使用甲醇作為安全、無害的甲基自由基源，以完全區域選擇性在2型糖尿病藥物恩帕列凈(56，產率為37%)上安裝了甲基。使用本文的叔醇反應方案，獲得了叔丁基化的啶酰菌胺57，其合成產率為33%，并且完全控制了區域選擇性。本文的動態軌道選擇策略使芬戈莫德(59)從苯通過正辛基苯(58)中間體，總共兩步，每步平均產率為50%。該路線顯著縮短了合成序列，無需額外的氧化還原相互轉化或使用危險化學品和加壓反應器。

為了進一步評估動態軌道選擇在藥物合成中的適用性，將本文的系統與工業應用的Friedel-Crafts烷基化反應進行比較。本文的方案使用市售的起始原料以69%的產率生成60，隨后對酮進行還原胺化，以88%的產率生成舍曲林(61)。

作者之前已證明，羧酸可通過金屬光氧化還原途徑轉化為烷基自由基，該途徑涉及用銅(II)物種捕獲烷基自由基。使用CuCN與對甲苯基三聯吡啶配體，通過可能的中間體III（圖 5），成功實現了各種羧酸與不同芳烴的自由基-自由基交叉偶聯。對一級以及三級羧酸進行了動態軌道選擇，產率52-83%。此外，在這些條件下，一系列生物活性藥物分子進行了后期功能化，包括萘普生（65，產率 70%）、氟比洛芬（66，產率 69%）、托美丁（67，產率 48%）、卡洛芬（68，產率 42%）和吲哚美辛（69，產率 53%）。

圖5. 芳烴和羧酸的偶聯及正交功能化

（圖片來源：Nature）

最后，作者通過順序酸-芳基和醇-芳基自由基-自由基交叉偶聯來展示后期正交功能化的潛力。使用布洛芬（70）作為模型化合物，首先將相應的烷基自由基與氟苯交叉偶聯，以56%的產率生成71。隨后用DBTO和Tf?O處理，然后暴露于醇動態軌道選擇方案，導致更富含電子的二烷基化芳烴（72，產率53%）優先于氟化芳環進行烷基化。這一結果突出了功能化策略的正交性，并展示了模塊化操縱現有藥物骨架的潛力，從而獲得新的化學空間和更復雜的結構。

總結

David W. C. MacMillan教授報道了一種通用且高度模塊化的反應，可用醇和羧酸作為烷基化劑，通過自由基-自由基交叉偶聯，直接烷基化天然芳烴C-H鍵，該方案有望成為一種廣泛適用的偶聯平臺，大大擴展烷基-芳基取代模式的化學空間。

文獻詳情：

Generalizing arene C?H alkylations by radical?radical cross-coupling.

Johannes Gro?kopf, Chawanansaya Gopatta, Robert T. Martin, Alexander Haseloer & David W. C. MacMillan*.

Nature,2025

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08887-2

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