導(dǎo)讀

近期，南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院趙培亮教授團(tuán)隊(duì)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略在針對(duì)重大疾病的新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得系列研究進(jìn)展，相關(guān)成果先后在藥物化學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表。

進(jìn)展1：靶向CDK2/9的新型抗GBM候選化合物的發(fā)現(xiàn)

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）又稱多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是最常見、最具侵襲性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率的特征，給全球的公共衛(wèi)生健康帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。然而，由于GBM的生物學(xué)特性，在過去幾十年中，相應(yīng)的治療藥物卻極為有限。因此，亟待探索GBM治療的全新靶點(diǎn)和開發(fā)新穎作用機(jī)制的創(chuàng)新藥物，以滿足臨床的迫切需求。近期研究發(fā)現(xiàn)，CDK2、CDK9的異常活化與GBM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，雙重抑制CDK2/9的小分子靶向藥物對(duì)膠質(zhì)瘤的治療具有重要的臨床意義，有望成為GBM治療的突破口。

團(tuán)隊(duì)以課題組前期發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物11為切入點(diǎn)，深入解析該化合物與CDK2、CDK9的結(jié)合模式，運(yùn)用基于結(jié)構(gòu)的藥物合理設(shè)計(jì)策略，經(jīng)多輪SAR探索，最終得到了一種高效、高選擇性且類藥性質(zhì)良好的全新結(jié)構(gòu)的CDK2/9抑制劑20a。該化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的CDK2（IC50 = 0.004 μM）、CDK9（IC50 = 0.009 μM）抑制活性和選擇性，且在體內(nèi)顯示出良好的安全性。同時(shí)，在膠質(zhì)瘤異種移植小鼠模型中，口服35 mg/kg/d化合物20a明顯抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。

以上結(jié)果表明化合物20a是一種極具潛力的雙重靶向CDK2/9治療GBM的候選化合物，該研究充分論證了雙重靶向CDK2/9具有成為GBM潛在治療策略的可行性，為新型抗GBM藥物的研發(fā)提供了新的研究思路和有前景的先導(dǎo)化合物。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02441

進(jìn)展2：高選擇性PDE5抑制劑的發(fā)現(xiàn)及其抗肺動(dòng)脈高壓研究

肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一種進(jìn)行性、異質(zhì)性的肺血管疾病，由于血管細(xì)胞的異常增殖從而導(dǎo)致血管發(fā)生重構(gòu)，表現(xiàn)為肺血管壓力和阻力升高。PAH具有極高的致殘率和致死率，嚴(yán)重危害人類生命健康。磷酸二酯酶5 (Phosphodiesterase 5, PDE5)是一種cGMP特異性水解酶，廣泛分布于多種組織中，是治療PAH的有效靶點(diǎn)。然而，目前已報(bào)道的PDE5抑制劑亞族選擇性差、結(jié)構(gòu)單一，且存在潛在安全性等問題，因此，急需研發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、安全、高效且高選擇性的PDE5抑制劑。

團(tuán)隊(duì)通過精準(zhǔn)分析PDE各亞型結(jié)合口袋的關(guān)鍵氨基酸殘基，設(shè)計(jì)并合成了一系列未經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道的全新化合物。酶抑制實(shí)驗(yàn)研究表明，優(yōu)選化合物14b的IC50達(dá)到3 nM，且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，14b在5.0 mg/kg口服劑量下，顯著改善大鼠肺動(dòng)脈壓，治療效果明顯優(yōu)于枸櫞酸西地那非 (10.0 mg/kg)。化合物14b各方面的評(píng)價(jià)結(jié)果表明，作為治療肺動(dòng)脈高壓的潛在候選化合物，值得進(jìn)一步研究。

文章鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02123

上述工作1由南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院趙培亮教授、陳景考副教授為共同通訊作者，工作2由南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院趙培亮教授、江門市中心醫(yī)院阮曉紅主任醫(yī)師為共同通訊作者，該系列工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目、“廣東特支計(jì)劃”青年拔尖人才工程等項(xiàng)目的大力資助。

來源：南醫(yī)大藥學(xué)院