作者｜Bio-three

皮下制劑的藥物在依從性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，成為自免性等慢性疾病領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)的重要考量因素之一。

如今，皮下制劑的這股風(fēng)潮也吹到了腫瘤領(lǐng)域。近期，第一三共和阿斯利康先后和韓國(guó)Alteogen達(dá)成合作，引進(jìn)后者的新型透明質(zhì)酸酶技術(shù)ALT-B4用于開(kāi)發(fā)下一代腫瘤藥物。除了依從性的因素，到底是因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)格局使然，是否還另有玄機(jī)？本文簡(jiǎn)要進(jìn)行分析。

近年來(lái)Alteogen新型透明質(zhì)酸酶技術(shù)的合作方

01

延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期

此前羅氏兩款HER2單抗藥物曲妥珠單抗（Herceptin）以及帕妥珠單抗（Perjeta）聯(lián)合用藥策略，成為HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療和輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是兩者的美國(guó)專利均在2024年相繼失效。在此基礎(chǔ)上，羅氏在2020年推出了兩者的皮下復(fù)方制劑Phesgo。

HER2抗體皮下復(fù)方制劑Phesgo（羅氏官網(wǎng)）

皮下復(fù)方制劑Phesgo的出現(xiàn)，將此前2-6小時(shí)的注射時(shí)間縮短至5-8分鐘，依從性大為提高。更重要的是，隨著曲妥珠單抗和帕妥珠單抗專利相繼失效，Phesgo也接過(guò)了產(chǎn)品生命周期的接力棒，上市5年來(lái)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率已經(jīng)達(dá)到46%，穩(wěn)住了羅氏在此領(lǐng)域的整體市場(chǎng)份額。

HER2抗體皮下復(fù)方制劑Phesgo（羅氏官網(wǎng)）

不久之后，BMS的O藥和默沙東的K藥這兩大PD-1單抗藥物的專利也將于2026-2028年間相繼失效。顯然，開(kāi)發(fā)皮下制劑有望進(jìn)一步延長(zhǎng)其產(chǎn)品生命周期。

Keytruda和Opdivo歷年銷售額

02

減少輸注副反應(yīng)

強(qiáng)生的EGFR/c-Met雙抗Amivantamab皮下制劑，已經(jīng)獲批用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療，其注射時(shí)間從此前的3.4-6.5小時(shí)顯著減少到0.4-0.6個(gè)小時(shí)，大幅提高藥物依從性，臨床有效性方面也取得了非劣的結(jié)果。

Amivantamab皮下制劑臨床結(jié)果（2024 WCLC）

安全性方面，Amivantamab皮下制劑則顯著改善，輸液整體不良反應(yīng)從66%降低到13%，靜脈血栓栓塞的發(fā)生率也降低了30%以上，患者滿意度大幅提高。

Amivantamab皮下制劑臨床結(jié)果（2024 WCLC）

大分子藥物基于藥物形式的特殊性，主要以靜脈輸注為主，輸注相關(guān)的不良反應(yīng)不可避免，對(duì)于腫瘤免疫藥物和雙抗藥物其輸注反應(yīng)更為嚴(yán)重，ADC藥物此前報(bào)道的輸注不良反應(yīng)最高可達(dá)15%。

此前，阿斯利康雖然沒(méi)有透漏與Alteogen具體合作的產(chǎn)品，猜測(cè)除了ADC藥物還有雙抗藥物。無(wú)論是劑量更高的PD-1相關(guān)雙抗，還是劑量沒(méi)那么高的CD3雙抗，其輸注反應(yīng)和CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）反應(yīng)，或和其注射路徑均有一定關(guān)系。

此外，特別是隨著不同藥物之間的聯(lián)用更為普遍，輸注過(guò)程中的不良反應(yīng)或?qū)B加，如果不能控制藥物的輸注反應(yīng)，可能會(huì)顯著限制藥物的進(jìn)一步應(yīng)用，因此這些新型抗體的皮下開(kāi)發(fā)顯得更為緊迫，康寧杰瑞開(kāi)發(fā)了全球首創(chuàng)的HER2雙抗+PD-L1抗體的皮下復(fù)方制劑。

康寧杰瑞HER2雙抗+PD-L1抗體的皮下復(fù)方制劑JSKN033（康寧杰瑞官網(wǎng)）

03

皮下制劑的挑戰(zhàn)

皮下制劑確實(shí)對(duì)于藥物具有以上的各類優(yōu)勢(shì)，但是其開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)仍然不小，高濃度情況下藥物的成藥性將受到挑戰(zhàn)。透明質(zhì)酸酶及降黏劑的使用也并非萬(wàn)能，如何控制高濃度制劑的穩(wěn)定性，這在非腫瘤和腫瘤藥物中一樣突出。

除了成藥性的挑戰(zhàn)，皮下給藥的路徑下也會(huì)增加淋巴/抗原呈遞細(xì)胞暴露風(fēng)險(xiǎn)，這樣就進(jìn)一步加劇了ADA免疫原性產(chǎn)生。

以PD-1/L1抗體為例，幾款PD-1及PD-L1皮下制劑均達(dá)到了非劣性的臨床終點(diǎn)，但是O藥和T藥的皮下制劑的ADA顯著增加。不過(guò)，K藥基本維持不變，一方面可能和K藥本身的特性有關(guān)，一方面也和其使用的透明質(zhì)酸酶ALT-B4有關(guān)。

PD-1/L1皮下制劑ADA比較

對(duì)于CD3類的雙抗，雖然皮下制劑的采用能夠減少部分Cmax帶來(lái)的不良作用，但是基于特定的T細(xì)胞激活能力和藥物劑量，已經(jīng)比較顯著的ADA和CRS作用是否在皮下制劑下更為顯著，這同樣需要關(guān)注。

CD3類雙抗的開(kāi)發(fā)策略（Clin Pharmacol Ther. 2024 Aug;116(2):315-327）

綜上所述，在下一代藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，基于競(jìng)爭(zhēng)局勢(shì)升級(jí)的使然，不僅僅自免藥物，腫瘤藥物的依從性也擺到相對(duì)重要的位置。基于生物利用度的限制，對(duì)于抗腫瘤藥物，雖然皮下制劑很難在療效方面取得顯著的提升，但是在延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期和安全性提升方面具有一定優(yōu)勢(shì)，會(huì)逐步成為常規(guī)手段，但是挑戰(zhàn)仍然不小。

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