科學是一場不斷探索、突破與驗證的旅程！

2025年2月25日晚，由《NEJM醫學前沿》攜手上海市自然與健康基金會共同主辦的“NEJM醫學前沿專題研討會——破局與展望：探索阿爾茨海默病新療法”在線上召開。本次會議邀請福建醫科大學附屬協和醫院陳曉春教授擔任大會主席，并有幸邀請到瑞典烏普薩拉大學Lars Lannfelt教授、南京大學鼓樓醫院徐運教授，南開大學附屬天津市環湖醫院紀勇教授，廣州醫科大學附屬第二醫院劉軍教授，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院湯薈冬教授，復旦大學附屬華山醫院郁金泰教授，以及首都醫科大學附屬北京天壇醫院張巍教授，聚焦AD病理機制、Aβ靶向治療從循證證據到臨床實踐及多學科協作等領域內熱點話題，為AD科研與診療提供新思路。

會議伊始，陳曉春教授對與會者表示熱烈歡迎并表示：AD是一個極具挑戰性又充滿希望的領域，當前AD正處于關鍵節點，疾病修飾療法（DMT）的出現為深陷迷霧的AD治療之路點亮了一盞明燈。本次研討會匯聚了AD領域國內外的知名專家學者，共話AD診療前沿進展，推動學術交流與臨床實踐的深度融合，相信與會者必能獲益匪淺。

圖 陳曉春教授致辭

歷時三十年，從“瑞典”突變到侖卡奈單抗：解碼Aβ病理機制，重塑AD治療格局

因對AD病理機制、Aβ靶點及DMT藥物的突破性研究進展，Lars Lannfelt教授獲得Bengt Winblad獎、烏普薩拉大學Rudbeck科學發現獎章、阿爾茨海默病研究Khalid lqbal終身成就獎和瑞典阿爾茨海默病基金會（Alzheimer Fonden）特級研究獎，并在3個多月前的阿爾茨海默病臨床試驗會議（CTAD）上獲得了AD治療研究終身成就獎。在陳曉春教授的主持下，本次Lars Lannfelt教授以《Aβ的發現與新藥研發》為主題進行了學術分享，首先系統回顧了Aβ在AD發病中的核心作用，并重點介紹了其團隊從1992~1999年相繼發現“瑞典”突變和“北極”突變開始，到最后推動靶向Aβ原纖維和寡聚體的侖卡奈單抗這一DMT藥物研發成功的歷程。

起初對瑞典AD家族及其他AD家族的研究結果表明，Aβ啟動了AD病理進程?；凇氨睒O”突變及隨后研究觀察到，在不同的Aβ形態中Aβ原纖維和寡聚體具有最強的神經毒性，因此開發針對這兩種Aβ形態的靶向藥物具有重要意義，候選藥物需要遵循如下原則：首先是與Aβ原纖維/寡聚體結合的抗體藥物不會影響正常Aβ的生成，其次，腦淀粉樣血管?。–AA）纖維存在于腦膜組織，抗體與CAA纖維的結合可能驅動ARIA的發生，因此需盡可能降低抗體與Aβ纖維的親和力以減少ARIA的發生風險。

圖 可溶性的寡聚體與原纖維是最具神經毒性的Aβ形式

2005年，mAb158（侖卡奈單抗的前體藥）作為候選藥物被分離成功。侖卡奈單抗是mAb158的人源化單克隆抗體，2010年其Ⅰ期研究正式啟動，臨床轉化工作有條不紊地進行著。2018年侖卡奈單抗治療早期AD患者（n=856）的2b期研究結果顯示，該藥物不僅能降低早期AD患者腦內Aβ沉積，還可延緩患者認知功能下降。為了驗證這一結果，2019年納入更大樣本量的侖卡奈單抗治療早期AD患者（n=1795）的Ⅲ期臨床研究Clarity-AD啟動，2022年結果正式出爐，侖卡奈單抗達到研究主要終點和所有關鍵次要終點。

在Ⅲ期臨床研究結束后，其OLE期研究數據表明，中斷治療與GFAP、pTau181、pTau217等AD病理重新聚集有關，而長期治療（治療36個月）期間侖卡奈單抗的治療獲益持續增加，并且Tau蛋白、Aβ蛋白病理沉積較少的早期AD患者接受侖卡奈單抗治療時能得到更大獲益，這些數據支持侖卡奈單抗在AD中的早期干預、維持治療策略。此外，侖卡奈單抗目前還開展了一項針對臨床前AD患者的研究（AHEAD 3-45研究），驗證Aβ沉積與遠遠早于AD臨床癥狀的機制，并進一步探索AD的干預時機。

圖 侖卡奈單抗作用機制總結

Lars Lannfelt教授強調，由于精準靶向最具毒性的Aβ原纖維和寡聚體，降低了對Aβ單體和Aβ纖維的結合力，侖卡奈單抗在延緩認知功能減退、減少Aβ斑塊負擔和Tau聚集的同時，ARIA發生風險相對較低。這一結果不僅使侖卡奈單抗成為20年來首款獲得FDA完全批準的針對AD具有疾病修飾治療的新藥，更重要的是驗證了此前有關Aβ原纖維/寡聚體理論的科學性，為AD新藥的研發開拓了新的思路。

從循證證據走向臨床實踐：

侖卡奈單抗中國真實世界經驗分享

自2023年侖卡奈單抗于美國獲批后，該藥物相繼獲批于日本、中國、英國、韓國等多個國家。我國多家中心參與了Clarity-AD研究，并且在侖卡奈單抗于國內獲批上市前，得益于“先行先試”政策，有93位中國患者率先在樂城先行區用上了該創新療法，因此目前我國已積累了較為豐富的侖卡奈單抗應用經驗。在徐運教授的主持下，湯薈冬教授分享了樂城首批93例患者的治療數據。

用藥前AD患者需要基于臨床癥狀、神經功能量表、MRI、Aβ-PET、APOE基因型檢測及其他常規檢測進行全面評估與嚴格篩選，權衡獲益與ARIA等安全性風險。首批患者的平均年齡為68.41±10.12歲，其中男性患者占38.46%，女性患者占比57.69%，MMSE范圍為14~30分，APOE4純合子攜帶患者比例為7.69%，相比Clarity-AD研究，樂城首批患者年齡更輕、病情更輕、純合子更少，患者合并高血壓、高血脂、糖尿病等多種基礎疾病。

圖 樂城首批患者侖卡奈單抗用藥前評估與篩選

在隨訪半年的26例患者中，38%患者癥狀未再進展，42.3%的患者家屬表示癥狀有所改善，例如下棋能贏患者丈夫、情緒波動明顯改善、主動溝通的積極性增加等，部分患者的MMSE評分和MoCA評分改善，Aβ-PET SUVR值下降；在安全性方面，接受侖卡奈單抗治療后的輸液相關反應（如發熱、頭痛）均為輕度，多于首次輸注時發生，治療后通過定期MRI監測，ARIA-E和ARIA-H發生率分別為10%和3.3%，均無癥狀，安全性處于可控范圍。

圖 樂城患者/家屬治療半年內主觀感受

湯薈冬教授還強調了在診療過程中建立多學科協作（MDT）管理的重要性，通過整合神經內科、放射科、核醫學科、藥理科等多學科資源，同時構建起醫生與患者之間的“綠色通道”和即時溝通群，優化治療全流程。

圓桌對話：

AD治療的未來展望與生態圈共建

在學術分享環節結束后，在徐運教授的主持下，與會專家們就AD DMT治療理念的轉變以及不同靶點下的臨床獲益差異等話題進行了熱烈探討。

圖 圓桌討論

?紀勇教授：在當前研究進展中侖卡奈單抗已經展現了其顯著的疾病修飾作用，未來通過皮下注射、腦屏障輸送技術乃至臨床前期預防應用進一步優化侖卡奈單抗的療效值得期待。

?郁金泰教授：AD長期治療過程中患者的依從性也非常重要，在早期AD患者中聯合侖卡奈單抗等對因治療與膽堿酯酶抑制劑等對癥藥物，或能通過及時改善癥狀、延緩疾病進程來提升患者的用藥依從性。

?劉軍教授：Aβ級聯反應值得我們在未來繼續開展基礎研究進行探索，從而推動更多治療靶點的發現。

?張巍教授：經侖卡奈單抗治療后，AD患者臨床癥狀與病理改變的同步在不同患者中具有一定差異，對于早期AD患者，尤其癥狀輕微的MCI患者或許需要調整療效評估指標。

小結

會議最后，陳曉春教授總結道，AD是現代社會的重大健康挑戰之一，每一次研究上的突破和新療法的誕生，都承載著無數患者和家庭的夢想和希望，醫學探索之路道阻且長，但行則將至，希望我們能以本次研討會為新起點，攜手共建AD診療生態圈，不斷深耕，為守護人類大腦健康貢獻更多的智慧和力量。

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