本文系Food Science and Human Wellness原創編譯，歡迎分享，轉載請授權。

Introduction

隨著工業社會的發展，體力活動顯著減少，材料和能源的獲取也變得更加容易。久坐的生活方式和西方飲食習慣導致肥胖人數明顯增加，尤其在青年群體。根據最近的統計數據，全球受久坐生活方式和西方飲食習慣影響的人口（13～19歲）比例預計將從2010年的11%和7%分別增加到2030年的18%和11%。肥胖的特點是體內脂肪堆積過多，會導致包括心臟和腎臟在內的多個器官的負擔增加。此外，它還能顯著增加患癌癥等多種慢性疾病的風險，甚至誘發神經系統功能障礙。兒童和青少年體質量過度增加可能會增加發生心理或精神疾病的風險，例如認知能力受損、焦慮和抑郁。

多項研究報道肥胖會因炎癥、胰島素信號通路受損、血管功能障礙、自噬異常以及內分泌變化等導致認知能力受損，最終導致神經元突觸功能和結構的改變。青少年肥胖的危害越來越受到人們的關注，而增加能量消耗和減少熱量攝入是減少體內脂肪的關鍵。盡管藥物和手術干預有助于對抗肥胖，但飲食限制和運動在減輕體質量和炎癥方面更安全有效。同時，精準運動干預各種慢性疾病是當前運動科學的研究熱點，飲食限制和運動對于減少肥胖和促進廣大人群的整體健康已顯示出明顯的效果，因此需要精準和深入的探索針對性機制。飲食限制和運動通過增加能量消耗和減少能量攝入來減少體內凈能量，從而可以激活AMPK并抑制TLR4從而抑制炎癥。本研究旨在通過評估AMPK/SIRT1和TLR4信號通路來檢測炎癥誘導的胰島素信號通路受損，從而探討飲食限制和運動對高脂飲食（HFD）消費人群認知功能的影響，從而揭示其潛在機制飲食限制和運動抑制HFD引起的肥胖個體認知能力下降。

Results and Discussion

飲食限制和運動改善肥胖小鼠體質量和學習記憶下降

每周記錄各組小鼠的體質量，觀察不同干預后體質量的變化。18周的HFD干預建立肥胖小鼠模型，與正常飲食的小鼠相比，小鼠體質量明顯增加，表明肥胖模型建立成功。相比之下，8周的飲食限制和運動干預后，有氧運動組（OA）、高強度間歇運動組（OH）、普通飼料組（ON）和間歇性禁食組在（OF）組小鼠的體質量均出現顯著下降（P＜0.001），且表現出記憶力改善（P＜0.01，P＜0.001）表明飲食限制和運動干預可降低肥胖小鼠的體質量和提高記憶力。

圖1 肥胖小鼠造模與干預改善體質量與認知

飲食限制和運動抑制肥胖小鼠海馬AMPK/SIRT1和TLR4信號通路抑制炎癥

能量物質攝入過多會導致機體能量感應敏感性下降，從而導致包括AMPK/SIRT1信號通路在內的多條信號通路異常繼而導致細胞功能異常，影響健康狀況。為了探討肥胖小鼠海馬組織中AMPK/SIRT1信號通路，檢測p-AMPKThr172/AMPK比值與SIRT1蛋白的表達。與NC組相比，OB組小鼠海馬組織中p-AMPKThr172/AMPK比值和SIRT1蛋白表達量均顯著降低（P＜0.05，P＜0.001），表明HFD可抑制海馬組織AMPK/SIRT1信號通路。相反，與OB組相比，OA、OH、ON和OF組的干預可顯著逆轉肥胖引起的p-AMPKThr172/AMPK比值的降低（P＜0.05，P＜0.01）和SIRT1表達的降低（P＜0.05，P＜0.01）。此外，與ON組相比，OF組SIRT1表達水平顯著升高（P＜0.05）。這些發現表明，長期肥胖會抑制海馬組織中的AMPK/SIRT1信號通路。然而，規律的飲食限制和運動可以逆轉肥胖引起的AMPK/SIRT1信號通路的阻滯。

為了評估肥胖小鼠海馬組織中TLR4的激活狀態，采用免疫熒光法評估TLR4信號通路，結果顯示OB組小鼠海馬組織中TLR4和Iba1的表達較高，而飲食限制和運動干預后表達下調（P＜0.05，P＜0.01），表明TLR4信號通路和小膠質細胞在肥胖小鼠海馬組織中的被激活，而運動干預可以對其進行抑制。同樣，基于Western blot分析，與NC組相比，OB組小鼠海馬組織中TLR4和MyD88明顯上調，p-IκBαSer32/IκBα比值顯著升高（P＜0.05）;相反，與OB組相比，OA、OH、ON和OF組小鼠TLR4顯著抑制（P＜0.05，P＜0.01），MyD88顯著下調（P＜0.05，P＜0.01），p-IκBαSer32/IκBα比率降低（P＜0.05，P＜0.01）（圖2）。此外，與ON組相比，OF組MyD88表達量和p-IκBαSer32/IκBα比值顯著降低（P＜0.05），OH組p-IκBαSer32/IκBα比值顯著降低（P＜0.05，P＜0.01）。這些結果表明，長期肥胖誘導海馬組織中TLR4信號通路的激活；然而，飲食限制和運動干預逆轉了肥胖引起的TLR4信號通路激活。

眾所周知，肥胖會誘發體內炎癥，從而導致胰島素信號通路受損，因此，通過蛋白質印跡分析評估IL-1β、IL-6、TNF-α、p-IRS-1ser307/IRS-1、JNKThr183/Tyr185/JNK改變。與NC組相比，OB組小鼠海馬組織中IL-1β、IL-6、TNF-α表達量、p-JNKThr183/Tyr185/JNK比值、p-IRS-1ser307/IRS-1比值均顯著升高（P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001），表明肥胖引起的炎癥引發小鼠海馬組織胰島素信號通路受損。與OB組相比，OA、OH、ON和OF組小鼠IL-1β、IL-6、TNF-α、p-JNKThr183/Tyr185/JNK比值、p-IRS-1ser307/IRS顯著降低（P＜0.05，P＜0.01），表明飲食限制和運動干預改善肥胖小鼠海馬組織炎癥。此外，與ON組相比，OH組中TNF-α顯著下調（P＜0.05）。這些結果表明，長期肥胖會導致海馬組織中胰島素信號通路受損；相反，飲食限制和運動可以扭轉這些變化。

圖2 飲食限制和運動激活AMPK/SIRT1信號通路抑制海馬組織炎癥

圖3 飲食限制和運動激活TLR4信號通路抑制海馬組織炎癥

Discussion

隨著時間的推移，能量攝入超過消耗，從而導致脂肪堆積和肥胖，對健康的影響越來越大。限制飲食和運動是通過增加體內能量消耗和減少體內能量攝入來實現體質量減輕的主要策略，同時還可以增強認知能力。既往研究表明，正常海馬組織負責維持學習記憶能力。越來越多的研究報道，肥胖會損害AMPK敏感性，觸發TLR4和炎癥，并誘導神經元凋亡。本研究數據還表明，增加能量消耗和減少能量攝入以實現體質量減輕和改善認知功能可能分別與AMPK/SIRT1信號通路的激活和TLR4信號通路的抑制有關，從而抑制炎癥誘導的炎癥反應和肥胖狀態下胰島素信號通路受損與神經細胞凋亡。

在本項為期26周的干預研究中，HFD誘導的肥胖小鼠體質量顯著增加；相比之下，8周的飲食限制和運動干預可以導致肥胖小鼠的體質量顯著下降，這表明高強度間歇運動和禁食是減輕體質量的有效方法，因為增加了能量消耗和減少能量攝入。長期肥胖會導致認知能力下降，這可能是由于基因改變、代謝功能失調、突觸減少和線粒體受損造成的，從而導致神經炎癥和神經元凋亡。同樣，在本研究中，基于新的物體識別測試，飲食限制和運動可以有效提高肥胖小鼠的學習記憶能力和自主活動能力，這與之前的研究一致。此外，有氧和高強度間歇運動干預對于增強新物體識別測試中的識別能力更有效，這可能與這些干預措施抑制炎癥誘導的胰島素信號通路受損有關。

在本研究中，飲食限制和運動可以有效逆轉肥胖引起的AMPK信號通路的下降。根據之前的研究，禁食可以在脊髓損傷和骨骼肌損傷中激活AMPK。此外，它還能有效抑制肥胖小鼠腦組織的炎癥反應，從而激活AMPK來拯救肥胖。值得注意的是，HFD轉為常規飲食可以通過抑制TLR4介導的炎癥和神經細胞凋亡，引發肥胖小鼠體質量的顯著下降和認知能力的增強，與運動干預具有相似的效果。

雖然長期炎癥會導致胰島素信號通路受損，但飲食限制和運動可以通過抑制JNK來抑制IRS-1Ser307位點的磷酸化，從而刺激與胰島素受體的相互作用，增強胰島素敏感性，從而提高胰島素敏感性實現抑制胰島素信號通路受損的發生。

雖然HFD轉為常規飲食可以挽救受損的胰島素信號通路，但其對炎癥相關因子的抑制作用弱于運動干預。運動可以降低肥胖模型海馬組織神經元凋亡的風險。另一方面，禁食也被發現可以減少海馬組織的細胞凋亡。由于禁食對神經元凋亡的研究有限，本研究進一步證實禁食對減少海馬神經元凋亡具有積極影響，從而促進肥胖引起的認知能力損傷的挽救。

Conclusion

適當的飲食限制和運動干預可能有助于通過激活AMPK/SIRT1信號通路、抑制TLR4信號通路來挽救炎癥引起的胰島素信號通路受損，從而抑制肥胖引起的肥胖小鼠海馬組織神經細胞凋亡，預防或挽救肥胖小鼠海馬組織中的神經細胞凋亡與肥胖引起的認知障礙（圖4）。雖然用常規飲食替代HFD的效果較弱，但可能需要進一步研究來驗證長期肥胖條件下的表觀遺傳改變，因此與飲食限制和高能量控制和消耗的運動相比，常規飲食不足以有效扭轉這些變化。

圖4 提出的模型描述了飲食限制和運動激活AMPK/SIRT1信號通路并抑制TLR4信號通路，從而抑制炎癥誘導的胰島素信號通路受損，并減輕神經元凋亡，從而挽救肥胖引起的認知障礙

第一作者

張虎，男，在讀運動人體科學博士，主要研究方向為運動或營養干預對慢性疾病的康復。

通信作者

陳寧，男，生物化學博士，武漢體育學院運動醫學院楚天學者特聘教授、二級教授，博士生導師，湖北省有突出貢獻中青年專家；武漢體育學院博士后流動站博士后合作導師，運動訓練監控湖北省重點實驗室主任，天久運動營養食品研發中心主任。目前擔任Advanced Exercise and Health Science主編、Food Science and Human Wellness等多家SCI雜志副主編、編委與審稿人，中國生物物理學會運動與公共健康分會副會長，中國體育科學學會運動醫學分會運動與健康專科委員會常務委員，中國老年學和老年醫學分會抗衰老分會委員。近年來主持或完成國家自然科學基金面上項目或省部級科研項目10多項，獲國內外發明專利授權7項，在國內外高水平期刊雜志發表SCI文章60余篇，其中包括Trends in Endocrinology and Metabolism、Aging Research Reviews、Journal of advanced research等多個頂級雜志并獲得較高的引用率。

范晶晶，女，微生物學博士，武漢體育學院運動醫學院副教授、東湖學子，運動人體科學博士后。目前擔任Frontiers in physiology 雜志編委，中國生理物理學會運動與公共健康分會副秘書長/理事，中國康復醫學會運動健康與產業發展專業委員會委員，中國解剖學會運動解剖學分會杰出青年教授。近年來主持并完成國家自然科學基金、中國博士后基金面上項目、湖北省自然科學基金面上項目、湖北省教育廳科學研究計劃項目等多個國家級和省部級項目。獲得第九屆中國體育科學學會科學技術二等獎、第十五屆中國商業聯合會服務業科技創新獎二等獎。近年來在國內外生物類、醫學類、體育類學術期刊上發表論文 20 余篇，包括J Cachexia Sarcopenia Muscle、Pharmacological Research、Journal of Cellular Physiology、Mediators of Inflammation、Metabolities等多個雜志。

Diet restriction and exercise alleviate cognitive reduction of high fat diet (HFD)-induced obese mice by rescuing inflammation-mediated compromised insulin signaling pathway through activating AMPK/SIRT1 signal pathway and suppressing TLR4 signal pathway

Hu Zhanga,1, Ye Zhangb,1, Jiling Lianga, Jiahang Lia, Miao Hea, Xin Liua, Jielun Huanga, Minghui Wanga, Jingjing Fana,*, Ning Chena,*

a Tianjiu Research and Development Center for Exercise Nutrition and Foods, Hubei Key Laboratory of Exercise Training and Monitoring, College of Sports Medicine, Wuhan Sports University, Wuhan 430079, China

b Physical Education Institute, Hubei University of Science and Technology, Xianning 437100, China

1 Both authors contributed equally.

*Corresponding author.

Abstract

Obesity, caused by excessive energy, leads to body weight gain and various diseases, including cognitive impairment. Current studies suggest that diet restriction such as optimal fasting and regular exercise are crucial for improving cognitive capacity. However, further exploration is needed to understand the specific mechanisms of high fat diet (HFD)-induced cognitive decline in obesity. In the present study, 4-month-old mice were subjected to HFD feeding for 18 weeks, followed by aerobic exercise and high-intensity intermittent exercise, regular diet feeding, and intermittent fasting for 8 weeks, and then used to evaluate cognitive capacity, inflammation, compromised insulin signaling pathway, and apoptosis in hippocampal tissue, as well as AMPK/SIRT1 and TLR4 signal pathways. Obese mice revealed impaired cognitive capacity as compared with mice fed with regular diets. In contrast, aerobic exercise, high-intensity intermittent exercise, regular diet, and intermittent fasting could inhibit apoptosis caused by inflammation-mediated compromised insulin signaling pathway in hippocampal tissues through activating the AMPK/SIRT1 signal pathway and suppressing the TLR4 signal pathway, thereby rescuing the cognitive impairment of obese mice. Therefore, diet restriction and exercise interventions may play a positive role in reverting obesity-induced cognitive impairment.

Reference:

ZHANG H, ZHANG Y, LIANG J L, et al. Diet restriction and exercise alleviate cognitive reduction of high fat diet (HFD)-induced obese mice by rescuing inflammation-mediated compromised insulin signaling pathway through activating AMPK/SIRT1 signal pathway and suppressing TLR4 signal pathway[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(6): 3171-3180. DOI:10.26599/FSHW.2023.9250053.

本文編譯內容由作者提供

編輯：梁安琪；責任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創意

為深入探討未來食品在大食物觀框架下的創新發展機遇與挑戰，促進產學研用各界的交流合作，由北京食品科學研究院、中國肉類食品綜合研究中心、國家市場監督管理總局技術創新中心（動物替代蛋白）及中國食品雜志社《食品科學》雜志、《Food Science and Human Wellness》雜志、《Journal of Future Foods》雜志主辦，西華大學食品與生物工程學院、四川旅游學院烹飪與食品科學工程學院、西南民族大學藥學與食品學院、四川輕化工大學生物工程學院、成都大學食品與生物工程學院、成都醫學院檢驗醫學院、四川省農業科學院農產品加工研究所、中國農業科學院都市農業研究所、四川大學農產品加工研究院、西昌學院農業科學學院、宿州學院生物與食品工程學院、大連民族大學生命科學學院、北京聯合大學保健食品功能檢測中心共同主辦的“第二屆大食物觀·未來食品科技創新國際研討會”即將于2025年5月24-25日在中國 四川 成都召開。

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