mRNA 疫苗在預(yù)防 SARS-CoV-2 方面的迅速成功，引發(fā)了人們對(duì)其用于癌癥免疫治療的興趣。雖然許多癌癥起源于黏膜組織，但目前的 mRNA 癌癥疫苗主要在非黏膜部位接種（肌肉注射或靜脈給藥）。

2025年3月24日，清華大學(xué)、昌平實(shí)驗(yàn)室林欣教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：Intranasal prime-boost RNA vaccination elicits potent T cell response for lung cancer therapy 的研究論文。

該研究利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹的環(huán)狀 RNA（circRNA）來(lái)誘導(dǎo)局部黏膜免疫反應(yīng)，從而開(kāi)發(fā)了全球首個(gè)鼻內(nèi)給藥的 circRNA 癌癥疫苗，在肺癌小鼠實(shí)驗(yàn)中，該疫苗誘導(dǎo)了強(qiáng)大的強(qiáng)大的抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)，精準(zhǔn)清除肺部腫瘤，同時(shí)減輕了通常與靜脈注射 mRNA 疫苗相關(guān)的全身不良反應(yīng)。此外，可以調(diào)節(jié) CAR-T 細(xì)胞反應(yīng)，以增強(qiáng)對(duì)表達(dá)特定腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞的治療效果。

總的來(lái)說(shuō)，鼻內(nèi) RNA 疫苗策略代表了一種針對(duì)黏膜惡性腫瘤開(kāi)發(fā) RNA 疫苗的新型且有前景的方法。

傳統(tǒng)疫苗的困境：為何肺癌需要新策略？

現(xiàn)有癌癥疫苗多采用肌肉注射或靜脈給藥，容易引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，且難以精準(zhǔn)靶向肺部腫瘤。研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)辟蹊徑，選擇鼻腔黏膜作為突破口——這里是呼吸道的第一道防線，90% 的肺癌起源于支氣管黏膜，在此處直接激活免疫堪稱“精準(zhǔn)制導(dǎo)”。

黑科技疫苗：circRNA + 智能脂質(zhì)體的完美組合

研究團(tuán)隊(duì)打造了三大核心科技：

1、超級(jí)穩(wěn)定的 circRNA：相比傳統(tǒng)線性 mRNA，環(huán)狀結(jié)構(gòu)的 RNA 在 37℃ 下穩(wěn)定性提升 3 倍，從而大幅延長(zhǎng)抗原表達(dá)時(shí)間。

2、肺部靶向脂質(zhì)體：添加陽(yáng)離子脂質(zhì) DOTAP 的納米顆粒，像裝有 GPS 的快遞車(chē)，穿透鼻腔黏膜后精準(zhǔn)富集于肺部。

3、雙重抗原呈遞系統(tǒng)：疫苗既能激活樹(shù)突狀細(xì)胞啟動(dòng) T 細(xì)胞，又能被肺泡巨噬細(xì)胞二次激活，形成免疫“記憶風(fēng)暴”。

效果驚喜：腫瘤縮小80%，生存期翻倍

在肺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型中：

預(yù)防模式：接種 2 劑疫苗后，30 天后再注射腫瘤細(xì)胞，70% 小鼠長(zhǎng)期無(wú)瘤生存；

治療模式：已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的小鼠經(jīng) 3 次鼻內(nèi)免疫，腫瘤負(fù)荷降低 83%，中位生存期從 18 天延長(zhǎng)至 35 天，幾乎翻倍；

安全性優(yōu)勢(shì)：血清炎癥因子水平僅為靜脈注射組的 1/5，完全避免了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)，疫苗接種后，cDC1 樹(shù)突細(xì)胞作為捕獲疫苗表達(dá)的抗原，啟動(dòng)殺傷性 T 細(xì)胞；肺泡巨噬細(xì)胞持續(xù)增強(qiáng) T 細(xì)胞活性；記憶 T 細(xì)胞占比達(dá) 42%，較對(duì)照組提升 3 倍。此外，該疫苗還與 CAR-T 細(xì)胞協(xié)同增效，使 CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增 15 倍，穿透腫瘤能力提升 200%。

臨床應(yīng)用前景：即將開(kāi)啟人體試驗(yàn)

該技術(shù)已申請(qǐng)國(guó)際專(zhuān)利，且具有三大優(yōu)勢(shì)：

1、給藥簡(jiǎn)單：無(wú)需專(zhuān)業(yè)注射，像滴鼻劑一樣方便；

2、廣譜潛力：通過(guò)編碼不同腫瘤抗原，可拓展至其他黏膜癌（例如胃癌、膀胱癌）；

3、聯(lián)合用藥：與 PD-1 抑制劑、CAR-T 細(xì)胞療法等聯(lián)用，在動(dòng)物模型中展現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同治療效應(yīng)

研究團(tuán)隊(duì)透露，試驗(yàn)，晚期非小細(xì)胞肺癌參與。這項(xiàng)突破不僅為肺癌治療打開(kāi)了新天地，更標(biāo)志著黏膜免疫治療時(shí)代的來(lái)臨。未來(lái)，癌癥疫苗或許真能像流感疫苗一樣便捷接種，讓我們拭目以待！

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撰寫(xiě)| 生物世界

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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