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藥物治療大盤點

撰文：呂雄

痛風(fēng)是一種常見的代謝性疾病，其自然病程可分為無癥狀高尿酸血癥期、急性發(fā)作期、發(fā)作間歇期和慢性痛風(fēng)石病變期。2018年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟更新的痛風(fēng)診斷循證專家建議，將痛風(fēng)病程分為臨床前期（無癥狀高尿酸血癥及無癥狀單鈉尿酸鹽晶體沉積）和臨床期（痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期及發(fā)作間期、慢性痛風(fēng)石病變期）。那么，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期，應(yīng)該如何選擇合適的藥物呢？

一、急性發(fā)作期的癥狀特點[1]

痛風(fēng)的急性發(fā)作期通常具有以下癥狀特點：

• 典型發(fā)作常于夜間起病，起病急驟，疼痛進(jìn)行性加劇，12小時內(nèi)達(dá)高峰。疼痛呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。

• 受累關(guān)節(jié)及周圍軟組織出現(xiàn)紅腫，皮溫升高，觸痛明顯。癥狀多于數(shù)天或2周內(nèi)自行緩解。

• 多數(shù)患者發(fā)病前無先驅(qū)癥狀，部分患者發(fā)病前可能出現(xiàn)疲乏、周身不適及關(guān)節(jié)局部刺痛等先兆。

• 首次發(fā)作多為單關(guān)節(jié)受累，50%以上發(fā)生于第一跖趾關(guān)節(jié)。痛風(fēng)好發(fā)于下肢，如足背、足跟、踝、膝關(guān)節(jié)，指、肘、腕關(guān)節(jié)亦可受累。

• 隨著病程進(jìn)展，反復(fù)發(fā)作的患者受累關(guān)節(jié)逐漸增多，少數(shù)可影響到骶髂關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)，亦可累及關(guān)節(jié)周圍滑囊、肌腱、腱鞘等部位，且發(fā)作的癥狀和體征漸趨不典型。

• 部分嚴(yán)重的患者發(fā)作時可伴有全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、心悸等。發(fā)作前多有誘發(fā)因素，如飲酒、高嘌呤飲食、受冷和劇烈運(yùn)動。

二、痛風(fēng)急性發(fā)作期的藥物治療[2]

一

治療目標(biāo)與一般措施

痛風(fēng)急性發(fā)作期的治療目標(biāo)是迅速控制關(guān)節(jié)炎癥狀，緩解患者的痛苦。患者在急性期應(yīng)臥床休息，抬高患肢，局部冷敷。盡早給予藥物控制急性發(fā)作，越早治療效果越佳。

二

一線治療藥物

▌1. 秋水仙堿

秋水仙堿通過抑制白細(xì)胞趨化、吞噬作用及減輕炎性反應(yīng)發(fā)揮止痛作用。痛風(fēng)發(fā)作12小時內(nèi)需盡早使用，36小時后療效顯著降低，不作為首選藥物。

用法：起始負(fù)荷劑量為1.0mg口服，1小時后追加0.5mg，12小時后按照0.5mg/次，1~3次/d口服。

注意事項：

• 使用細(xì)胞色素P450 3A4酶或磷酸化糖蛋白抑制劑者（如環(huán)孢素A、克拉霉素、維拉帕米、酮康唑等）應(yīng)避免使用秋水仙堿。

• 秋水仙堿的不良反應(yīng)隨劑量增加而增加，常見有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)，癥狀出現(xiàn)時應(yīng)立即停藥。

• 少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值2倍時須停藥。

• 腎臟損害可見血尿、少尿、腎功能異常，腎功能損害患者須減量。eGFR 35~49mL/（min·1.73m2）時每日最大劑量0.5mg；eGFR 10~34mL/（min·1.73m2）時每次最大劑量0.5mg，隔日1次；eGFR<10mL/（min·1.73m2）或透析患者禁用。

• 秋水仙堿可引起骨髓抑制，使用時注意監(jiān)測血常規(guī)。

▌2.非甾體類抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs包括非選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑和COX-2選擇性抑制劑兩種。若無禁忌證，推薦早期足量使用NSAIDs速效制劑。

表1 常用非甾體抗炎藥的用法和用量[1]

注意事項：

• 非選擇性COX抑制劑存在消化道潰瘍、胃腸道穿孔、上消化道出血等不良反應(yīng)。對于不耐受非選擇性COX抑制劑的患者，可選用COX-2選擇性抑制劑，其胃腸道不良反應(yīng)可降低50%。

• 活動性消化道潰瘍和（或）出血，或既往有復(fù)發(fā)性消化道潰瘍和（或）出血病史者為所有NSAIDs的使用禁忌證。

• COX-2選擇性抑制劑可能引起心血管事件的危險性增加，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用。

• NSAIDs使用過程中須監(jiān)測腎功能，慢性腎衰竭[eGFR<30mL/（min·1.73m2）]未透析患者不建議使用。

▌3. 糖皮質(zhì)激素

研究表明，糖皮質(zhì)激素與口服NSAIDs治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效相似，不良反應(yīng)無顯著差異。

用法：

• 口服潑尼松0.5mg/（kg·d），連續(xù)用藥5~10天后停藥，或者0.5mg/（kg·d）用藥2~5天后逐漸減量，總療程7~10天。

• 不宜口服時可靜脈使用糖皮質(zhì)激素。

• 急性發(fā)作僅累及1~2個大關(guān)節(jié)、全身治療效果不佳者，可考慮關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射短效糖皮質(zhì)激素，避免短期內(nèi)重復(fù)使用。

注意事項：

• 應(yīng)注意預(yù)防和治療高血壓、糖尿病，預(yù)防水鈉潴留、感染、消化道不良反應(yīng)等。

• 避免使用長效制劑。

三

其他治療

對于秋水仙堿、NSAIDs或糖皮質(zhì)激素治療無效的難治性急性痛風(fēng)，或患者使用上述藥物有禁忌時，可考慮IL-1受體拮抗劑，包括阿那白滯素、利納西普、卡那單抗等。其中，卡那單抗被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于發(fā)作頻繁且對秋水仙堿、NSAIDs或糖皮質(zhì)激素不耐受或療效不佳的痛風(fēng)患者，使用方法為150mg/d單劑量皮下注射。

此外，局部冰敷可作為輔助治療，協(xié)同改善癥狀。

四

聯(lián)合治療

對于嚴(yán)重痛風(fēng)發(fā)作患者（視覺模擬評分VAS≥7分，多關(guān)節(jié)受累或1個以上大關(guān)節(jié)受累），可在抗炎癥藥物（秋水仙堿、NSAIDs、糖皮質(zhì)激素）中選擇兩種聯(lián)合治療。聯(lián)合方案可以酌情選擇兩種藥物足劑量，或一種藥物足量聯(lián)合一種藥物預(yù)防劑量。推薦的聯(lián)合方案包括：

• NSAIDs聯(lián)合秋水仙堿。

• 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合秋水仙堿。

• 任何一種藥物口服聯(lián)合糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)腔注射。不推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合NSAIDs口服，以防發(fā)生消化道不良反應(yīng)。

三、急性發(fā)作期的降尿酸藥物使用

一

降尿酸藥物的使用時機(jī)

痛風(fēng)診療規(guī)范（2023年版本）指出，因血尿酸波動可導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作，既往大多數(shù)痛風(fēng)指南均不建議在痛風(fēng)急性發(fā)作期開始時使用降尿酸藥物，須在抗炎、鎮(zhèn)痛治療2周后再酌情使用。

然而，也有部分痛風(fēng)指南提出，在足量抗炎、鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用下，允許在痛風(fēng)急性期進(jìn)行降尿酸治療，但該建議的依據(jù)來自小樣本的隨機(jī)對照研究，推薦級別弱，尚未被國內(nèi)外學(xué)者普遍接受。如果在穩(wěn)定的降尿酸治療過程中出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，則無須停用降尿酸藥物，可同時進(jìn)行抗炎、鎮(zhèn)痛治療。

二

預(yù)防性治療

降尿酸治療期間易導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)急性發(fā)作癥狀，可給予預(yù)防治療。在初始降尿酸治療的3~6個月，可口服小劑量秋水仙堿0.5mg，1~2次/d。當(dāng)秋水仙堿無效或存在用藥禁忌時，可考慮低劑量非甾體抗炎藥作為預(yù)防性治療。

若上述兩藥使用存在禁忌或療效不佳時，亦可應(yīng)用小劑量潑尼松（5~10mg/d）預(yù)防發(fā)作，但應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用的副作用。目前有研究認(rèn)為，采用小劑量起始、緩慢滴定的藥物降尿酸方案，可明顯減少痛風(fēng)發(fā)作，可代替藥物預(yù)防治療。

參考文獻(xiàn)：

[1].徐東, 朱小霞, 鄒和建, 等. 痛風(fēng)診療規(guī)范[J].中華內(nèi)科雜志, 2023, 62(9): 1068-1076。

[2].方寧遠(yuǎn),呂力為,呂曉希,等.中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識（2023年版）[J].中國實用內(nèi)科雜志,2023,43(06):461-480.

責(zé)任編輯丨小林

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