青蒿素是世界衛生組織推薦的主要抗瘧藥物，其獨特的過氧橋結構使其能夠快速清除瘧原蟲，對抗藥性瘧疾也表現出顯著療效。自中國科學家屠呦呦發現青蒿素以來，這一藥物已挽救了數百萬人的生命，尤其在非洲等瘧疾高發地區。但它的供應長期依賴植物提取（黃花蒿），面臨產量波動和價格高昂的挑戰。雖然通過微生物發酵生產青蒿素前體（如青蒿酸 AA）已取得突破，但現有工藝仍需多步化學轉化，效率低且依賴貴金屬催化劑。

近日，賓夕法尼亞大學研究團隊在 ACS Synthetic Biology 發表的最新研究“Combining Chemical Catalysis with Enzymatic Steps for the Synthesis of the Artemisinin Precursor Dihydroartemisinic Acid”中，另辟蹊徑：他們繞開傳統中間體 AA，直接合成更接近終產物的二氫青蒿酸（DHAA），并通過 AI 工具與化學—酶法協同，開創了一條更短、更高效的合成路徑。

研究團隊首先利用自主開發的從頭生物合成路徑設計工具 novoStoic，輸入起始分子 AMPD（紫穗槐二烯）與目標產物 DHAA 的化學式，要求AI探索碳平衡且能量可行的合成路徑。novoStoic 通過分析已知反應規則，提出了一條包含兩個全新步驟的路線：第一步將 AMPD 轉化為二氫青蒿醇（DHAL），第二步通過氧化反應生成二氫青蒿醛（DHALD），最終由已知酶催化生成 DHAA。然而，AI 設計的“完美路線”在現實中卻遭遇瓶頸——第一步反應熱力學計算顯示熱力學不可行，這意味著反應無法自發進行。

圖 | 圖中虛線箭頭表示通過 novoStoic 工具設計的兩步全新反應

面對酶法失效的困境，團隊轉向化學催化。他們借鑒已有研究，采用 9-硼雙環[3.3.1]壬烷（9-BBN）催化 AMPD 的反馬氏規則加成反應，成功以 70% 的產率獲得 DHAL。這一步驟的關鍵在于精準控制羥基的加成位置，避免傳統催化劑對雙鍵位置的選擇性干擾。化學催化的引入不僅解決了熱力學障礙，還大幅縮短了反應步驟——傳統工藝需先將 AMPD 轉化為 AA，再經氫化得到 DHAA，而新路徑直接跳過了 AA 階段。

第二步從 DHAL 到 DHALD 的氧化反應仍需高效的生物催化劑。團隊從文獻中篩選了十種已知的醇脫氫酶（ADH），在大腸桿菌中表達并純化后逐一測試。隨后，鏈霉菌來源的 ScCR-ADH被確定為催化 DHAL 氧化為二氫青蒿醛（DHALD）的最優酶，其活性經 GC-MS 驗證。最終，研究團隊利用已知的醛脫氫酶 ALDH1，將 DHALD 高效催化轉化為 DHAA，該步驟的可行性已通過文獻支持與實驗數據雙重驗證，標志著從 AMPD 到 DHAA 的全合成路徑成功貫通。

圖 | 對從 DHALD 到 DHAA 的轉化進行 GC-MS 分析

相較于現有的需五步反應的工藝，包括 AA 合成與氫化步驟，新路徑通過化學—酶法協同策略將總步驟縮減至三步，效率提升 40%。盡管整體產率尚未公開，但單步的高效性已凸顯其技術優勢。此外，連續反應體系的“一鍋法”操作避免了中間體分離需求，大幅降低溶劑消耗與操作復雜性，為工業化生產提供了兼具經濟性與可持續性的新范式。

傳統 DHAA 合成依賴貴金屬催化劑（如威爾金森催化劑）和復雜的光氧化步驟，而新路徑采用廉價硼試劑與常溫酶反應，大幅降低能耗與廢棄物。此外，路徑縮短意味著原料與溶劑的消耗減少。團隊進一步提出，未來可用光催化替代硼試劑，進一步提升可持續性。這項研究不僅是化學-酶法協同的典范，更揭示了 AI 工具在合成生物學中的革命性潛力。novoStoic 通過熱力學分析與反應規則推演，快速鎖定可行路徑；而人類研究者則憑借經驗判斷，將AI的“理論方案”轉化為實際可操作的步驟。這種“人機協作”模式或將加速更多藥物的高效合成，為應對全球健康挑戰提供新思路。

賓大團隊的成果證明，通過AI賦能的設計工具與化學-生物催化協同策略，人類能夠突破傳統合成路線的限制。這條高效、環保的 DHAA 合成路徑，不僅為青蒿素的大規模生產開辟了新可能，也為合成生物學領域提供了一條可復用的創新范式——當化學與酶法“握手”，AI 與人類“共謀”，未來藥物的制造將更加智能、綠色與普惠。

1.Upadhyay V, Li H, He J, et al. Combining Chemical Catalysis with Enzymatic Steps for the Synthesis of the Artemisinin Precursor Dihydroartemisinic Acid[J]. ACS Synthetic Biology, 2025.

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