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新機制、新靶點、新希望。

撰文丨小 黃

說起肥胖與糖尿病的關系，就像一對相愛相殺的兄弟，兩者相互影響。我國糖尿病已成為嚴峻的公共衛生問題[1]，且其發病機制復雜，核心在于胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙。而肥胖的出現，給糖尿病治療帶來了不小的挑戰。超重和肥胖是引起糖尿病的獨立危險因素，肥胖可能導致胰島素抵抗，使胰島功能受阻，形成惡性循環。由于肥胖，患者對胰島素不敏感，導致降糖藥物劑量加大，甚至磺脲類藥物治療的失效。

而近期，Science上的兩篇新研究為我們揭開了糖尿病新的發病機制，這可能為各位“胖糖人”帶去新希望，為治療2型糖尿病帶來新的靶點、新的方案。一起來看看吧。

1

ADM竟會“攪亂”內皮胰島素抵抗？

肥胖與2型糖尿病之間存在密切聯系，而胰島素抵抗是這一疾病的核心特征。在探究兩者關系過程中，研究人員發現ADM（腎上腺髓質素，一種在肥胖人群和小鼠中血漿水平升高的激素）在肥胖相關的胰島素抵抗中扮演了關鍵角色[2]。其通過激活蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），抑制了胰島素受體在血管內皮細胞中的磷酸化，從而導致胰島素信號傳導受阻。

圖1 腎上腺髓質素誘導的內皮胰島素抵抗介導肥胖相關糖尿病

研究人員通過開展體外實驗和體內實驗，發現：

表1：實驗流程與核心發現

*注：敲低：利用RNA干擾技術，降低細胞或生物體內特定基因的表達水平

• 腎上腺髓質素抑制胰島素信號傳導：在人類內皮細胞中，腎上腺髓質素通過PTP1B介導的去磷酸化作用，抑制了胰島素受體的活性；

• 肥胖小鼠的實驗：在肥胖小鼠中，缺乏內皮細胞腎上腺髓質素受體的小鼠表現出更高的胰島素敏感性和更好的肌肉灌注；

• 腎上腺髓質素與PTP1B的關系：腎上腺髓質素通過PKA增加了PTP1B的活性，進而抑制了胰島素受體的磷酸化。

研究表明ADM在肥胖相關胰島素抵抗中的關鍵作用，并提出可通過抑制ADM信號通路來治療2型糖尿病。

2

胰島β細胞線粒體損傷，

或是胰島素分泌功能障礙的重要原因

美國密歇根大學團隊發現線粒體通過氧化磷酸化（OXPHOS）產生能量（ATP），而糖尿病患者的關鍵代謝細胞（如胰腺β細胞、肝細胞）中線粒體功能普遍受損，導致能量供應不足和細胞功能障礙[3]。

圖2 逆行線粒體信號轉導控制代謝組織的身份和成熟度

研究人員通過基因敲除模型，人類胰島研究和藥物干預實驗發現：

• 基因敲除模型：通過在小鼠β細胞中敲除線粒體質量控制相關基因（如CLEC16A、TFAM、MFN1/2），發現這些細胞逐漸失去成熟標志物（如胰島素、GLUT2），轉而表達未成熟細胞蛋白（如ALDH1A3）；

• 人類胰島研究：糖尿病患者的胰島β細胞中，線粒體DNA含量減少，基因表達異常，且自噬能力下降；

• 藥物干預：使用藥物ISRIB（整合應激反應抑制劑）抑制整合應激反應（ISR）通路后，受損的β細胞能重新恢復成熟表態和功能，血糖控制改善。

胰島β細胞線粒體損傷是胰島素分泌功能障礙的重要原因，會引發細胞內能量失衡，失去分泌胰島素能力。但令人驚喜的是，使用ISRIB藥物阻斷應激反應，可使肥胖小鼠β細胞四周內恢復胰島素分泌功能，血糖控制正常。這表明糖尿病治療可從修復受損細胞功能著手，而非僅依賴補充外源性胰島素。

小結

雖然“胖糖人”目前越來越多，但更多新的機制和新的靶點正在被發現。隨著科研的深入和多學科合作的發展，未來對于“胖糖人”的治療方式有望實現更大突破。

參考文獻：

[1]中華醫學會糖尿病學分會. 中國糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(01)：16-139.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705

[2]Cho H, Lai CC, Bonnavion R, et al. Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science. 2025;387(6734):674-682. doi:10.1126/science.adr4731

[3]Walker EM, Pearson GL, Lawlor N, et al. Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues. Science. Published online February 6, 2025. doi:10.1126/science.adf2034

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