研究背景

顱咽管瘤約占顱內(nèi)腫瘤的2-5%。1984年，顱咽管瘤被分為兩種不同的組織病理學(xué)亞型：造釉細(xì)胞型和乳頭型。2015年，全外顯子測序分析發(fā)現(xiàn)，高達(dá)95%的乳頭型顱咽管瘤攜帶BRAF V600E突變。WHO在2021年將造釉細(xì)胞型（CTNNB1）和乳頭型（BRAF）顱咽管瘤重新分類為不同的病理實(shí)體。之前，顱咽管瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療包括最大限度的安全切除，隨后進(jìn)行放療以控制殘留病灶。然而，盡管為了避免垂體損傷而采取較為保守的手術(shù)方法，輔助放療仍與高達(dá)20%的垂體功能障礙風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。通過放療技術(shù)，次全切除后的總體生存率和無進(jìn)展生存率與前期全切除相比沒有顯著差異。然而，進(jìn)行性內(nèi)分泌缺陷、下丘腦功能障礙、認(rèn)知下降、腦血管病變和繼發(fā)性惡性腫瘤仍然存在，并對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響。全身治療尚未成為標(biāo)準(zhǔn)治療。

BRAF V600E突變的一致性使其成為分子靶向治療的理想靶點(diǎn)。BRAF抑制劑以及MEK抑制劑已在黑色素瘤和黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中成功應(yīng)用，副作用可接受，但在顱咽管瘤中僅限于治療腫瘤醫(yī)生的酌情使用。

本研究展示了兩名連續(xù)接受次全手術(shù)切除并至少6個(gè)月BRAF/MEK抑制劑治療、避免放療的乳頭型顱咽管瘤患者的腫瘤學(xué)結(jié)果，并探討了在BRAF/MEK抑制劑時(shí)代可能考慮的其他策略。

研究方法

在一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)回顧性病例系列中，識(shí)別并分析了兩名連續(xù)接受次全切除和輔助BRAF/MEK抑制劑治療、未接受放射外科治療的乳頭型顱咽管瘤患者。記錄了患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。獲取了術(shù)前和術(shù)后的影像學(xué)特征，包括術(shù)前和術(shù)后的腫瘤體積分析、腫瘤位置和殘留腫瘤位置、殘留類型（囊性或結(jié)節(jié)性）以及腫瘤殘留的穩(wěn)定性/消退情況。分析了對(duì)比增強(qiáng)結(jié)節(jié)成分和/或囊性成分的體積。記錄了手術(shù)干預(yù)數(shù)據(jù)，包括手術(shù)入路類型（經(jīng)鼻或經(jīng)顱）和圍術(shù)期并發(fā)癥。比較了術(shù)前和術(shù)后的內(nèi)分泌障礙、視覺障礙和其他神經(jīng)功能缺損。分析了全身治療信息，包括使用的BRAF/MEK抑制劑、治療持續(xù)時(shí)間、總周期數(shù)、根據(jù)CTCAE定義的3級(jí)和4級(jí)不良事件，以及全身治療劑量和藥物的調(diào)整。數(shù)據(jù)分析使用SPSS軟件進(jìn)行。

研究結(jié)果

病例1：一名40歲男性患者因視力模糊6個(gè)月就診。視野檢查顯示雙顳側(cè)偏盲。腦MRI示鞍上區(qū)有一個(gè)非鈣化的腫塊，包含實(shí)性和囊性成分（圖1）。囊性成分體積為5.04 cm3，結(jié)節(jié)性成分體積為0.33 cm3。內(nèi)分泌學(xué)檢查結(jié)果顯示輕度尿崩癥，已通過藥物治療控制。患者接受了手術(shù)切除的建議，并接受了內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶的次全切除術(shù)，切除過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤與視神經(jīng)和垂體柄粘連。術(shù)后MRI顯示視交叉和漏斗部有腫瘤殘留。術(shù)后強(qiáng)化灶體積為0.72 cm3，切除率為85.7%。組織病理學(xué)和基因組學(xué)分析證實(shí)為攜帶BRAF V600E突變的乳頭型顱咽管瘤。患者的雙顳側(cè)偏盲在術(shù)后主觀上立即改善，并在一個(gè)月隨訪時(shí)完全恢復(fù)。他開始接受低劑量彌凝和左旋甲狀腺素治療輕度尿崩癥和甲狀腺功能減退癥。

在多學(xué)科討論后，決定為該患者啟動(dòng)BRAF/MEK雙重抑制劑治療（達(dá)拉非尼/曲美替尼）。截至報(bào)道時(shí)，患者已接受治療19個(gè)月，未出現(xiàn)任何CTCAE標(biāo)準(zhǔn)定義的全身毒性。連續(xù)MRI檢查顯示囊性成分完全消退，視交叉處殘留增強(qiáng)體積為0.07 cm3，相當(dāng)于術(shù)后殘留腫瘤體積的額外98.4%減少。由于患者對(duì)BRAF/MEK抑制劑的持續(xù)反應(yīng)，未接受放療治療。

圖A-B：術(shù)前MRI，囊實(shí)性病變，無鈣化。C-D：術(shù)后即刻MRI視交叉處殘留腫瘤。E-F：近期隨訪的MRI，經(jīng)BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合治療后，僅見微小強(qiáng)化。

病例2：一名46歲男性患者因疲勞、體重增加、多飲多尿及新發(fā)夜尿癥狀6個(gè)月就診。垂體實(shí)驗(yàn)室檢查顯示完全性全垂體功能減退，需使用去氨加壓素、左旋甲狀腺素和皮質(zhì)醇替代治療。視野檢查未發(fā)現(xiàn)任何視覺缺陷。腦MRI示視交叉后區(qū)有一個(gè)非鈣化的腫塊，包含實(shí)性和囊性成分（圖2）。術(shù)前囊性成分體積為6.18 cm3，結(jié)節(jié)性成分體積為2.29 cm3。患者接受了經(jīng)額下、經(jīng)終板入路的開顱手術(shù)以切除視交叉后病變。由于腫瘤與下丘腦粘連，進(jìn)行了次全切除。術(shù)后腦MRI證實(shí)下丘腦殘留是唯一的殘余病灶。術(shù)后增強(qiáng)體積為1.23 cm3，切除率為80.1%。患者術(shù)后恢復(fù)順利。病變的組織病理學(xué)和基因組學(xué)分析證實(shí)為攜帶BRAF V600E突變的乳頭型顱咽管瘤。

圖2 A-B：術(shù)前MRI，囊實(shí)性腦室內(nèi)病變，無鈣化。C-D：術(shù)后即刻MRI，視交叉和下丘腦處殘留腫瘤。E-F：近期隨訪的MRI，經(jīng)BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合治療并最終停藥后，僅見微小殘留增強(qiáng)。

在多學(xué)科討論后，決定啟動(dòng)BRAF/MEK雙重抑制劑治療（達(dá)拉非尼/曲美替尼）。患者完成了6.5個(gè)月（七個(gè)周期）的治療，之后開始出現(xiàn)心肌病癥狀，經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查證實(shí)射血分?jǐn)?shù)降至35%。決定停用曲美替尼，患者心臟功能完全恢復(fù)。繼續(xù)單獨(dú)使用達(dá)拉非尼治療，總療程為23.5個(gè)月，之后患者選擇停止治療。此時(shí)，MRI示下丘腦處僅有0.04 cm3的殘留，相當(dāng)于術(shù)后殘留腫瘤體積的額外99.2%減少。患者現(xiàn)已停止全身治療26.4個(gè)月，MRI未顯示復(fù)發(fā)。總隨訪時(shí)間為51個(gè)月。由于患者對(duì)BRAF/MEK抑制劑的持續(xù)反應(yīng)，即使在停藥后也未接受放療治療。

基因組測序技術(shù)的進(jìn)步使得可靶向的腫瘤突變得以發(fā)現(xiàn)，從而顯著提高了靶向治療的療效，并改變了腫瘤治療的模式。BRAF V600E突變已在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，包括黑色素瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和乳頭型顱咽管瘤。BRAF V600E突變與乳頭型顱咽管瘤診斷之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性引發(fā)了關(guān)于使用BRAF和MEK抑制劑作為治療的討論。

最近，Brastianos等人完成了首項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究了聯(lián)合BRAF和MEK抑制劑在組織病理學(xué)和基因組測序證實(shí)的V600E突變?nèi)轭^型顱咽管瘤中的安全性和有效性。研究顯示，術(shù)后28天的聯(lián)合BRAF和MEK抑制劑輔助治療對(duì)腫瘤反應(yīng)顯著。由于毒性限制，三名患者不得不提前終止治療。治療后體積分析顯示，殘留腫瘤的結(jié)節(jié)增強(qiáng)部分和囊性部分均出現(xiàn)反應(yīng)，12個(gè)月無進(jìn)展生存率為87%，24個(gè)月無進(jìn)展生存率為58%。目前尚不清楚是否存在BRAF/MEK抑制劑治療后的內(nèi)分泌病變。該研究提供了初步的前瞻性數(shù)據(jù)，支持BRAF和MEK抑制劑用于治療乳頭型顱咽管瘤。然而，關(guān)于BRAF和MEK抑制劑治療的多個(gè)問題仍然存在，特別是關(guān)于輔助放射外科的必要性、無不良事件患者的治療持續(xù)時(shí)間以及神經(jīng)外科管理的作用。

由于顱咽管瘤起源于垂體漏斗部，40-87%的患者在就診時(shí)至少存在一種內(nèi)分泌缺陷。然而，對(duì)于仍保留部分腺體功能的患者，手術(shù)干預(yù)的目標(biāo)是在保留漏斗部和下丘腦的前提下進(jìn)行最大限度的安全切除，以避免醫(yī)源性全垂體功能減退。術(shù)后放療通常用于控制殘留腫瘤，但高達(dá)94%的患者在接下來的5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)放療引起的新發(fā)或進(jìn)行性內(nèi)分泌病變。通過輔助BRAF和MEK抑制劑控制疾病，避免輔助放療的需求，可能會(huì)帶來更好的內(nèi)分泌結(jié)果。盡管病例2的患者在就診時(shí)垂體功能較差，但在病例1中通過次全切除聯(lián)合BRAF和MEK抑制劑治療（未進(jìn)行輔助放療）成功保留了患者的基線功能。

本研究中，兩名患者分別接受了19.3個(gè)月和23.7個(gè)月的輔助BRAF/MEK抑制劑治療，隨訪22.3個(gè)月和51.2個(gè)月后均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。可以理解的是，并非所有患者都能耐受長期治療，因?yàn)榧s46%的患者會(huì)出現(xiàn)CTCAE 3級(jí)和4級(jí)不良事件。病例2出現(xiàn)了心臟毒性，射血分?jǐn)?shù)顯著下降，但在停用MEK抑制劑后完全恢復(fù)。他在單獨(dú)使用BRAF抑制劑治療17個(gè)月后選擇停藥。雖然更長的治療時(shí)間可能提高控制率，但單藥治療的持續(xù)腫瘤控制提供了一種替代治療模式。這也引發(fā)了關(guān)于初始聯(lián)合治療與單藥治療BRAF和/或MEK抑制劑的必要性的討論。兩名患者在開始治療后均未出現(xiàn)內(nèi)分泌功能下降。

通常，乳頭型顱咽管瘤的診斷在術(shù)前被正確推測，一項(xiàng)研究中的準(zhǔn)確率高達(dá)90%。基于BRAF/MEK抑制劑治療的安全性和有效性，探索新的治療模式對(duì)于最大化患者療效至關(guān)重要。本研究中兩例患者和Brastianos臨床試驗(yàn)中顯示的BRAF/MEK抑制劑治療的優(yōu)異控制率表明，應(yīng)考慮更保守的治療方案。在兩例患者中，術(shù)前確定手術(shù)目標(biāo)是診斷BRAF V600E突變，并僅切除易于切除的腫瘤部分，而無需對(duì)關(guān)鍵神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)進(jìn)行顯著剝離。可以提出在所有病例中進(jìn)行最大限度安全切除的觀點(diǎn)，因?yàn)檩^小的術(shù)后殘留可能會(huì)增加靶向治療的效果或減少所需劑量，盡管在保守切除的兩例患者中均觀察到顯著反應(yīng)。另一種情況是，一例患者的經(jīng)驗(yàn)報(bào)告描述了僅使用BRAF/MEK抑制劑對(duì)推測的乳頭型顱咽管瘤進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，顯示出良好的影像學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌結(jié)果。在兩例患者中，均進(jìn)行了次全切除以減壓視神經(jīng)，隨后進(jìn)行了長期的BRAF/MEK抑制劑治療，無需輔助放療。這與作者團(tuán)隊(duì)之前治療的一名患者形成對(duì)比，該患者在BRAF/MEK抑制劑常規(guī)使用之前就診，術(shù)前垂體功能正常。盡管手術(shù)技術(shù)上無并發(fā)癥且實(shí)現(xiàn)了全切除，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)垂體、漏斗部或下丘腦受損，但患者術(shù)后出現(xiàn)了嚴(yán)重的全垂體功能減退。這突出了一個(gè)重要的討論點(diǎn)，即盡管術(shù)前特征支持全切除且神經(jīng)內(nèi)分泌并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低，但風(fēng)險(xiǎn)并非為零。可能更大程度的手術(shù)減瘤后對(duì)BRAF/MEK抑制劑的反應(yīng)會(huì)更顯著，但這需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益分析。基于BRAF/MEK抑制劑反應(yīng)的更保守方法可能避免了患者術(shù)后全垂體功能減退。

本系列研究并不旨在提出一種嚴(yán)格的治療模式供所有治療乳頭型顱咽管瘤的醫(yī)生遵循。在作者團(tuán)隊(duì)治療的少數(shù)患者中觀察到的成功使作者更傾向于在初始手術(shù)管理中采取更保守的策略，并對(duì)疑似乳頭型顱咽管瘤的輔助放療持更謹(jǐn)慎的態(tài)度。然而，需要注意的是，作者團(tuán)隊(duì)位于大容量的診療中心，神經(jīng)腫瘤學(xué)、放射腫瘤學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和神經(jīng)外科醫(yī)生對(duì)采取更保守的初始管理感到放心，因?yàn)橹行脑诎邢蛑委熯M(jìn)展后可能需要的挽救性切除和/或放射外科方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)。

結(jié)論

在大多數(shù)乳頭型顱咽管瘤中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變?yōu)楫?dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療模式提供了多種潛在的調(diào)整空間，這些模式通常包括手術(shù)切除和輔助放療。通過組織學(xué)確認(rèn)后，啟動(dòng)至少6個(gè)月的雙重BRAF/MEK抑制劑治療（如果患者能夠耐受），并在沒有影像學(xué)進(jìn)展的情況下避免輔助放療，可能會(huì)帶來更好的腫瘤學(xué)、視覺和神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)結(jié)果。這些不斷發(fā)展的治療模式中存在許多尚未解答的細(xì)微問題，包括聯(lián)合治療與單藥治療的效用以及獲得持久反應(yīng)所需的精確治療持續(xù)時(shí)間。

參考文獻(xiàn)：Damante Mark., Cua Santino., Kreatsoulas Daniel., Giglio Pierre., Ghalib Luma., Biswas Chandrima., Wu Kyle C., Prevedello Daniel M.(2025). Papillary craniopharyngioma management in the era of BRAF and MEK inhibition. J Neurooncol, doi:10.1007/s11060-025-04969-3