很久以前，癌癥還是個隨年齡增長才會慢慢找上門的“老年病”。但如今，人們刷刷手機的功夫就會被“某年輕大網紅抗癌失敗不幸離世”、“某天才歌手患癌英年早逝”的消息裹挾。癌癥，仿佛越來越成了一場“點名點到”的游戲，沒人知道下一秒自己會不會被點到。

但一切也非無跡可尋，如常見的心理壓力，就是誘發癌癥的其中一環。常說“壓力大容易致癌”，但壓力究竟是如何促癌的呢？最近，這篇發表在國際期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的研究指出：壓力促癌竟與腸道菌群有關？想在高壓環境下遠離癌癥，也不是沒有辦法[1]！

壓力促癌，雨“腸菌”有瓜！

都說腸道是人體的“第二大腦”。這是因為，在腸道與大腦之間，有著一條高效的信息“高速公路”——腸-腦軸。在這條軸上，腸道與大腦之間通過神經、內分泌和免疫系統進行著雙向的溝通交流，調控著彼此的功能。

圖注：按照腸-腦軸機制，壓力促癌很有可能與腸道菌群有關

所以，當提及心理壓力（包括焦慮、抑郁等情緒或行為）促癌時，本文研究者首先提出疑問：這和腸道菌群有關嗎？

于是，他們找來了下面兩種小鼠，通過在其皮下組織移植腫瘤細胞（Py8119細胞）建立了腫瘤小鼠模型。長期心理壓力則通過慢性束縛應激（CRS）法來模擬——即讓小鼠每天6小時被束縛在狹小的容器中，不能自由活動，持續28天，以引發長期的焦慮和應激狀態。

圖注：兩種小鼠的腸道菌群特征（左），兩種小鼠壓力應激實驗設計分組（右）

結果顯示，與SPF對照組相比，在壓力狀態下的SPF小鼠出現了焦慮樣行為，表現為在曠場實驗和高架十字迷宮中都更傾向于待在相對安全的區域。而且，這些小鼠還出現了腫瘤體積增大、細胞增殖標志物（Ki67）和干性標志物（Nanog和Sox2）水平增加的現象。

圖注：慢性束縛應激處理下小鼠的行為變化（上），慢性束縛應激處理下基因表達的變化（下）

然而，CRS處理下，體內無菌的GF小鼠卻未出現明顯變化。GF小鼠的腫瘤明顯比SPF組小，且在對照組和壓力組間差異很小。這表明腸道菌群的存在對腫瘤生長有促進作用，心理壓力觸發腫瘤發展需要腸道菌群來介導。在另外兩種乳腺癌小鼠模型中，這點也得到了證實。

圖注：在其他腫瘤模型中的驗證（Abx組，指飲用含抗生素混合液Abx的水耗竭小鼠的腸道共生菌，與GF小鼠一樣，因為沒有腸菌介導，壓力誘導的腫瘤生長和干性因子表達被抑制）

在腸道菌群存在的情況下加速癌癥發展，反之促癌火力偃旗息鼓。看來，心理壓力促癌，還真與腸道菌群息息相關！

Akk菌，壓力劊子手下的“最慘受害者”

那么問題來了，好端端的腸道菌群怎么就成了加速癌癥的“幫兇”了呢？這還得從被破壞的腸道微生態說起。

研究人員發現，在SPF腫瘤小鼠模型中，與對照組相比，壓力組小鼠腸道中的Akk菌及其共存有益菌（如Lachnospiraceae bacterium 10-1）的豐度明顯降低了，而一些過度增殖可能削弱腸屏障功能和誘發yan癥的菌種（如Muribaculum sp. NM65_B17）的豐度出現明顯增加。

圖注：對照組和壓力組各自的優勢菌種（左），對照組和壓力組間細菌物種的差異豐度（右，黑色表示對照組，紅色表示壓力組）

而在這場壓力來犯中，屬Akk菌的豐度下降最為明顯，堪稱“最慘受害人”！眾所周知，Akk菌是根正苗紅的抗衰一把手，它的嚴重缺乏一定和癌癥加速進展有聯系。研究者反其道而行之，通過補充Akk菌，觀察了腫瘤的發展情況。

事實證明，Akk的缺乏果然是癥結所在！胃內補充Akk顯著逆轉了心理壓力對小鼠腫瘤細胞的不良影響。具體地，Akk抑制了細胞增殖標志物Ki67和癌癥干性因子Nanog的增加、降低了腫瘤細胞形成球體的能力，整體上減緩了腫瘤的生長速度。

圖注：Akk的胃內補充能抑制癌癥增殖相關因子的增加（左），減緩腫瘤的增長（右）

進一步研究顯示，Akk的抗腫瘤效應可能與丁酸這種微生物代謝產物有關

研究發現，脂肪酸生物合成是心理壓力導致腸道菌群失調的關鍵通路之一。在CRS處理的小鼠腫瘤模型中，心理壓力顯著降低了糞便、腫瘤和血清樣本中丁酸的水平。而補充Akk通過增加丁酸產生菌的豐度，提高了丁酸的水平

圖注：心理壓力顯著降低了糞便中丁酸的水平（上），宏基因組測序顯示補充Akk能增加丁酸產生菌的豐度（下左）和糞便中丁酸的水平（下右）

也就是說，增加丁酸的水平才是Akk抗腫瘤的主要發力點！

這點沒錯，在經歷CRS處理的多種小鼠腫瘤模型中，口服補充丁酸鈉（NaBu，丁酸的鈉鹽形式，相當于補充丁酸）與補充Akk的效果如出一轍：丁酸劑量依賴性地抑制了腫瘤的生長、緩解了焦慮行為，同時限制了Ki67和Nanog等因子的高表達。

圖注：口服丁酸鈉抑制了心理壓力引起的腫瘤增長和Ki67和Nanog等因子的高表達

由此來看，使腸道菌群失衡，特別是打壓好菌代表Akk菌，正是心理壓力利用腸道菌群促癌的招數。好一個傷害于無形，但好在，補充Akk或丁酸還有救！

丁酸，Akk菌看好的合作伙伴，不孬！

知其然也得知其所以然，既然最終抗癌效應的落腳點在丁酸，丁酸是怎么發揮抗癌作用的，研究者也搞了個明白。

研究顯示，丁酸鈉通過阻斷與多種癌癥發生發展相關的WNT/β-連環蛋白信號通路來發揮作用，對其中LRP5基因（通常與腫瘤的發生、發展和轉移相關）的影響尤為顯著：

簡單點講，丁酸鈉能通過抑制LRP5 mRNA（制造LRP5蛋白質的“說明書”）的水平，來阻斷WNT/β-連環蛋白信號通路，進而遏制癌細胞自我更新、多向分化和高度增殖的干性特征。

圖注：丁酸鈉劑量依賴性地降低了LRP5 mRNA的水平（左），NaBu處理使干細胞因子SOX2和NANOG減少，反之過表達LRP5可逆轉（右）

具體而言，丁酸鈉抑制了調控基因表達的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，提高了mRNA結合蛋白ZFP36的表達，而ZFP36的表達一旦提高，就會特異性地與LRP5 mRNA上的特殊區域（指與mRNA降解有關的富含腺嘌呤和尿嘧啶的序列）結合，加速LRP5 mRNA的降解。

圖注：丁酸鈉對不同人類乳腺癌細胞系中ZFP36及其前體mRNA水平的影響（左），丁酸鈉增加ZFP36啟動子區域的組蛋白乙酰化促進ZFP36的表達（右）

由于LRP5 mRNA的降解，導致LRP5蛋白的表達水平降低。WNT/β-catenin信號通路“運作”失去關鍵“幫手”LRP5，想要繼續發揮它促腫瘤生長和維持腫瘤干細胞特性的本事，恐怕是心有余而力不足嘍！

綜上所述，心理壓力可導致腸道菌群失調及代謝產物減少，進而通過影響WNT/β-catenin信號通路促進癌癥發展。而補充Akk菌或丁酸能夠激活相關生理途徑，抑制關鍵基因LRP5的表達，從而阻斷促癌信號通路，使心理壓力促癌的風險大大降低！

圖注：心理壓力通過腸道菌群影響癌癥進程的機制（左）及對應的干預策略（右）（PS：除了補充Akk和丁酸，高纖維飲食也能促進有益菌的生長，間接增加丁酸的產生）

車貸房貸孩子貸，內耗焦慮又迷茫…..當代社會壓力空前嚴重，而我們也正在溫水煮青蛙式的生活模式里漸漸麻木，后知后覺，直到被jb甚至癌癥所盯上，才悔之晚矣。

但人生不是只有忙碌，身體永遠是革命的本錢。借雷軍老師的話說：“努力不是萬能的，別鉆牛角尖，實在撐不住，躺會兒沒關系的，躺一躺不丟人”！在壓力山大的生活中，派派也希望大家都能與自己和解，以好心情養好腸菌，以好腸菌，去搏一個更加陽光長壽的未來。

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參考文獻