在藥物研發(fā)和有機(jī)合成領(lǐng)域，含大體積烷基的有機(jī)分子有著不可忽視的價值。像金剛烷基、叔丁基等大體積烷基，引入藥物分子后，能增強(qiáng)藥物的親脂性，還能通過屏蔽相鄰官能團(tuán)或活性位點(diǎn)，提升藥物的代謝穩(wěn)定性，減少被酶降解的幾率。然而，制備這類含有受阻伯胺結(jié)構(gòu)的芳基化衍生物一直是個難題。如反應(yīng)條件苛刻、底物范圍受限等，嚴(yán)重阻礙了相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。在突破這些難題的探索中，OMNICAL反應(yīng)量熱器與動力學(xué)分析技術(shù)成為解鎖關(guān)鍵反應(yīng)機(jī)制、優(yōu)化反應(yīng)條件的核心要素。

01

研究背景與難題

傳統(tǒng)的合成策略，如親電胺化法，雖然能實(shí)現(xiàn)部分目標(biāo)，但存在不少缺點(diǎn)。比如需要預(yù)先單獨(dú)制備親電胺，而且很多反應(yīng)中使用的親核試劑對水分敏感，這對反應(yīng)條件要求苛刻，限制了其廣泛應(yīng)用。鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)本是一種操作簡單、應(yīng)用廣泛的方法，但針對受阻伯胺的N-芳基化反應(yīng)，此前報道較少，已有的反應(yīng)往往需要較高的催化劑用量（1-5 mol%）和較高的反應(yīng)溫度（90-135°C），底物的適用范圍也比較窄，對于一些結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、位阻更大的胺底物，如3-5（文中特定的胺底物示例），甚至沒有有效的合成方法。

02

研究過程與成果

PART.01

初始配體評估

為了解決這些問題，研究團(tuán)隊(duì)展開了深入研究。首先進(jìn)行初始配體評估，他們發(fā)現(xiàn)之前用于鈀催化芳基化反應(yīng)的L1配體，在催化 3,5-二甲氧基氯苯與叔辛胺反應(yīng)時，產(chǎn)物收率很低。經(jīng)過分析，推測可能是配體和底物的空間位阻影響了胺的配位或去質(zhì)子化過程。于是，研究人員嘗試使用更小或電子云密度較低的配體，結(jié)果令人欣喜。像L2、L3等配體參與反應(yīng)時，產(chǎn)率有了明顯提升。特別是 L3，在反應(yīng)中表現(xiàn)突出，而結(jié)構(gòu)類似但某些基團(tuán)不同的L5卻無法得到產(chǎn)物，這表明配體的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)起著關(guān)鍵作用。

PART.02

反應(yīng)進(jìn)程動力學(xué)分析（RPKA）

為了進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)體系，研究團(tuán)隊(duì)采用了反應(yīng)進(jìn)程動力學(xué)分析（RPKA）方法。這種方法的核心是通過 “excess”（即兩種反應(yīng)物初始濃度的差值）這個參數(shù)，在不同 “excess”條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從而獲得反應(yīng)的動力學(xué)信息，而OMNICAL反應(yīng)量熱儀及其動力學(xué)計算功能則是獲取關(guān)鍵數(shù)據(jù)的重要工具。他們以芳基氯6與胺3的反應(yīng)作為模型反應(yīng)，選用預(yù)催化劑P4，同時結(jié)合反應(yīng)量熱法實(shí)時、精準(zhǔn)地監(jiān)測反應(yīng)過程中的熱量變化，結(jié)合GC分析，為研究提供了全面、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)支持。研究發(fā)現(xiàn)，芳基鹵化物的種類對反應(yīng)動力學(xué)影響巨大。

在芳基氯參與的反應(yīng)中，氧化加成步驟至少部分地成為決定反應(yīng)速率的關(guān)鍵步驟。從反應(yīng)進(jìn)程動力學(xué)曲線可以看出，反應(yīng)速率對芳基氯濃度呈現(xiàn)正相關(guān)，即隨著芳基氯濃度的增加，反應(yīng)速率加快。而在芳基溴參與的反應(yīng)中，由于C-X鍵強(qiáng)度的差異，其氧化加成速率更快，使得反應(yīng)的決速步驟轉(zhuǎn)變?yōu)楹罄m(xù)的還原消除步驟。此時，反應(yīng)速率對芳基溴和胺的濃度均表現(xiàn)出零級反應(yīng)特征，即反應(yīng)速率不隨兩者濃度的變化而改變。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員意識到，要想改進(jìn)催化劑體系，就需要加快氧化加成和還原消除這兩個關(guān)鍵步驟的反應(yīng)速率。

PART.03

新型配體設(shè)計合成

基于上述結(jié)論及動力學(xué)分析結(jié)果，研究人員設(shè)計并合成了兩種新型的雙芳基（烷基）苯基配體L6和L7。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，基于L7的催化體系展現(xiàn)出卓越的性能。在催化芳基氯6與胺3的反應(yīng)時，能在70°C的溫和條件下，使反應(yīng)在不到 30 分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)幾乎完全轉(zhuǎn)化 ，極大地提高了反應(yīng)效率。在這一優(yōu)化過程中，OMNICAL反應(yīng)量熱儀再次發(fā)揮了不可替代的作用。研究人員通過量熱儀監(jiān)測不同溫度、催化劑濃度以及配體比例下反應(yīng)的熱量釋放情況，精確判斷反應(yīng)的活性和選擇性，從而確定了最佳的反應(yīng)條件。

然而，在研究過程中也發(fā)現(xiàn)，基于L7的催化劑在快速反應(yīng)過程中呈現(xiàn)出一些特殊的性質(zhì)。反應(yīng)速率曲線出現(xiàn)異常，在反應(yīng)達(dá)到約25-35%轉(zhuǎn)化率時達(dá)到最大值，且反應(yīng)后期出現(xiàn)催化劑分解的跡象，這通過量熱曲線的變化以及產(chǎn)物分析得以證實(shí)。這些現(xiàn)象為后續(xù)研究提出了新的挑戰(zhàn)，也進(jìn)一步凸顯了OMNICAL反應(yīng)量熱儀和動力學(xué)分析功能在深入理解反應(yīng)機(jī)制中的重要性。

PART.04

底物范圍擴(kuò)展

在基于P7的催化反應(yīng)底物范圍進(jìn)行了拓展研究，OMNICAL反應(yīng)量熱儀和動力學(xué)分析功能持續(xù)助力。結(jié)果表明，多種帶有不同取代基的芳基和雜芳基氯化物、溴化物都能順利參與反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)與受阻伯胺的偶聯(lián)。而且，對于一些含有酯基、腈基等官能團(tuán)的底物，該反應(yīng)體系也能兼容。

不過，反應(yīng)體系對某些底物也有一定的局限性，比如含有自由N-H雜環(huán)、烯醇化酮的底物就不太適合，還有一些特定的雜芳基鹵化物，使用P4作為催化劑時效果更好。這些結(jié)論的得出，離不開OMNICAL反應(yīng)量熱儀提供的反應(yīng)過程中的熱量數(shù)據(jù)以及動力學(xué)分析功能對反應(yīng)速率、反應(yīng)級數(shù)等關(guān)鍵參數(shù)的精準(zhǔn)測定。

03

研究總結(jié)與展望

總的來說，這項(xiàng)研究成功開發(fā)出一種通用的方法，能夠?qū)崿F(xiàn)受阻伯胺與多種（雜）芳基氯化物和溴化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高。通過RPKA方法深入分析反應(yīng)機(jī)理后設(shè)計出的L7配體，極大地加速了反應(yīng)進(jìn)程，為后續(xù)的配體設(shè)計和相關(guān)有機(jī)合成反應(yīng)研究提供了重要的參考和借鑒。而在這一過程中，OMNICAL反應(yīng)量熱儀與動力學(xué)分析功能成為推動研究進(jìn)展的核心力量。它們不僅幫助研究人員深入揭示了反應(yīng)機(jī)理，為新型配體的設(shè)計提供了理論指導(dǎo)，還在反應(yīng)條件優(yōu)化和底物范圍拓展等方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。展望未來，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，OMNICAL反應(yīng)量熱儀與動力學(xué)分析功能將在更廣泛的化學(xué)反應(yīng)研究中發(fā)揮更大的價值，助力有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域取得更多突破性進(jìn)展。

04

儀器助力：反應(yīng)量熱儀SuperCRC

精密熱流測量作為一種反應(yīng)速率及轉(zhuǎn)化率的原位(in-situ)跟蹤技術(shù)，被廣泛用于有機(jī)合成及催化反應(yīng)研究領(lǐng)域及過程安全領(lǐng)域，包括當(dāng)今熱門的click chemistry。將反應(yīng)量熱數(shù)據(jù)與動力學(xué)分析相結(jié)合，化學(xué)工程師可以構(gòu)建適用于任何體積容器的熱流熱平衡模型 (反應(yīng)總熱，放熱功率，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率及工藝總傳熱系數(shù))，以實(shí)現(xiàn)更優(yōu)化和安全的反應(yīng)工程與操作條件。

市場上各類反應(yīng)量熱儀基本上都能達(dá)到95%甚至99％以上的總熱測量準(zhǔn)確度，但由于量熱儀反應(yīng)容器各異的熱傳導(dǎo)阻力，或多或少都會引起熱流峰值后滯和峰值扁平化，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率時間函數(shù)、峰值放熱功率嚴(yán)重偏離真值，特別是對于半衰期 0.1~100秒的強(qiáng)放熱快速反應(yīng) (大多數(shù)有機(jī)合成反應(yīng))。因此未經(jīng)動態(tài)矯正的后滯熱流曲線，原則上是不能用于熱平衡工程計算和反應(yīng)工程放大的。

無論是對于原位反應(yīng)速率跟蹤還是反應(yīng)工程放大，正比于反應(yīng)速率的真實(shí)熱流放功率、真實(shí)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率時間曲線、以及工業(yè)規(guī)模反應(yīng)器的真實(shí)總傳熱系數(shù)，都是至關(guān)重要的工程特性參數(shù)。相對于基于牛頓冷卻定律的間接式熱流式量熱，雖然直接式熱補(bǔ)償熱流式量熱所產(chǎn)生的熱流曲線更接近于真實(shí)熱流，但與真值仍相差甚遠(yuǎn)。基于熱導(dǎo)式熱流量熱技術(shù)，由于反應(yīng)容器偏小(5~50毫升)，因而比表面導(dǎo)熱倍增，加上對熱流曲線的動態(tài)校正，使得SuperCRC在原位反應(yīng)進(jìn)程跟蹤與反應(yīng)動力學(xué)研究領(lǐng)域和反應(yīng)過程優(yōu)化與過程安全領(lǐng)域，有著無可比擬的技術(shù)先進(jìn)性。

05

視頻介紹

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