二十余年前，蒙大拿州某滑雪勝地的山間小鎮酒吧里，走進了一位物理學家。當時正在新澤西州普林斯頓NEC研究院研究蟑螂感知系統的德米特里·“迪馬”·林伯格（Dmitry “Dima” Rinberg ），當時正面臨著學術生涯的重要轉折——這位擁有超流體氦波動動力學博士學位的學者，渴望在更具開拓性的領域開辟新天地。此次參加滑雪勝地舉辦的神經科學會議，正是他探尋科研轉向的契機。

在酒吧里，林伯格與一位名叫阿列克謝·庫拉科夫（Alexei Koulakov）的男子攀談起來。后者驚訝地發現，這個會議上竟還有另一位物理學家出席。他們很快意識到彼此有著相似的人生軌跡：都是前蘇聯移民，都在莫斯科長大，且都懷揣著突破理論物理邊界的共同抱負。據林伯格回憶，次日清晨滑雪結束后，兩人已經建立起深厚的友誼。

此后經年，這對搭檔將研究方向轉向嗅覺神經科學領域：林伯格專注設備研發與實驗操作，庫拉科夫則負責理論發展。盡管嗅覺被認為是生物進化史上最早形成的感官之一，但科學界對其認知機制的理解仍遠落后于視覺與聽覺。莫奈爾化學感官中心研究員、賓夕法尼亞大學神經科學副教授喬爾·梅因蘭（Joel Mainland）指出，科學界“在理解嗅覺方面投入的時間和資源遠不及其他感官”。

如今，林伯格領導著紐約大學嗅覺研究實驗室，并牽頭成立美國國立衛生研究院名為“破解嗅覺密碼”的科研聯盟，該項目匯集了全美的七所實驗室。多年來，通過與庫拉科夫等學者的合作，他發現了被稱為“首要編碼理論”（primacy coding）的證據——鑒于人類對嗅覺認知的巨大空白，這項研究恰逢其時。但他同時運用物理學背景開發了大量氣味刺激釋放裝置。梅因蘭評價，這些“嗅覺測量儀”（olfactometers）是林伯格“對該領域的眾多貢獻之一”。

?圖：釋放裝置（Delivery device）：憑借物理學背景，林伯格研制出嗅覺測量儀——這是他諸多領域貢獻中的一項。圖源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348

從莫斯科到紐約

林伯格1966年出生于莫斯科的一個猶太家庭，他回憶說他的童年靦腆但快樂。幼年時的林伯格展露出了數學天賦，他的父親通過贈予數學教材對他予以培養。然而，盡管學業方面成績優異，林伯格的科研道路卻并非坦途。

蘇聯政府曾系統性限制猶太學生接受高等教育。例如，在1970-80年代，至少三所蘇聯高等院校被揭露對猶太考生設置超難入學考試以篩除他們。這些院校通過所謂“必殺題”或“棺材題”—— 這類數學題需極精準答案或難度層層遞進——在口試環節淘汰猶太申請人。據史料記載，蘇聯高校猶太學生數量從1935年的74,900人銳減至1960年的約45,800人。

在此背景下，林伯格九歲時母親就告誡他，“必須付出超常努力才能有所成就”。他謹遵教誨，以優異成績畢業后，他申請了莫斯科國立大學力學數學系。盡管竭盡了全力，落榜的打擊仍令他倍感痛苦。最終，他轉而申請莫斯科鋼鐵合金學院（現俄羅斯國立研究技術大學，MISIS）——該校因亟需培養鋼鐵工程師且申請者較少而接納猶太學生。在這里，他的學術才華得以綻放。

求學期間，林伯格與未來的妻子塔尼婭·塔巴奇尼克（Tanya Tabachnik）相遇，當時兩人正在為一場為期數周的中亞天山山脈（譯者注：天山山脈橫跨中亞多國，其東部延伸至中國新疆維吾爾自治區，稱為中國天山）徒步旅行做準備。就讀于莫斯科機器與工具學院機電工程專業的塔巴奇尼克本身是位嚴謹的學子，但仍被林伯格談及科學時展現的熱忱所震撼。“我從未想過有人竟能如此癡迷于學術研究”，她回憶道。這對戀人最終于1989年喜結連理。

隨著蘇聯解體、國界開放，赴外求學成為可能。當時已被以色列魏茨曼科學研究所博士錄取的林伯格，與剛迎來長子誕生的妻子商議后，決定舉家移民。塔巴奇尼克坦言，這個決定不僅是為了學術發展，更是因為林伯格骨子里的“自由靈魂”渴望掙脫蘇聯體制的桎梏。“我們期待孩子能在新天地自由成長。”她說。

?圖：關于嗅覺：德米特里·林伯格對嗅覺進行了研究，部分原因是他希望開辟新的天地。圖源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348

解碼氣味的困境

1997年取得博士學位后，林伯格加入了NEC研究所開展博士后研究，致力于破解蟑螂的逃生機制。通過研究蟑螂如何通過感知氣流變化實現自我保護，他在2000年發表了題為《昆蟲感知：蟑螂“知道”流體動力學嗎？》的突破性論文。此研究標志著林伯格正式跨入神經科學領域，并攜家遷居美國。

2002年，搬到費城莫奈爾化學感官中心后，林伯格正式開啟了嗅覺研究的新篇章。次年，庫拉科夫開始在冷泉港實驗室工作，研究神經發育和大腦進化，兩位老友形成了特別的學術傳統：定期相約曼哈頓，捧著咖啡漫步街頭，談論各自的神經科學研究，并在隨身筆記本上勾勒出想法。

在莫奈爾實驗室，林伯格全心投入嗅覺解碼工作。在當時，基礎理論框架已經相當清晰了：當氣味分子進入鼻腔，會通過被稱為纖毛（cilia）的微絲結構（microscopic filaments）與嗅覺神經元受體結合。這些神經元將電信號傳遞至洋蔥形嗅球（olfactory bulb）表面的嗅小球結構（glomeruli），最終由大腦完成氣味識別。

不同氣味對應激活特定受體類型——人類約有350種功能受體，犬類達850種，小鼠更是超過千種。學界有一種假說認為，人類在進化出彩色視覺后，對嗅覺追蹤氣味的生存依賴降低，所以導致部分嗅覺基因逐漸退化、丟失。

然而，一個謎團始終未曾解決：我們究竟如何感知氣味？光子撞擊視網膜時，紅綠藍三色視錐細胞向大腦傳遞信號，形成了色彩感知；氣壓變化引發了聽覺感知，不同頻率與強度會對應不同的音高與響度。然而，嗅覺系統如何區分咖啡香與酸奶的氣味，至今仍是未解之謎。

“知識的缺乏部分歸因于理解嗅覺的困難，”梅因蘭說。人類色覺依賴三種視錐感光細胞，味覺涉及約40種受體，而嗅覺受體數量則幾乎多了一個數量級——他稱之為“外圍層面的指數級復雜性增長”。

另一個原因是在實驗環境中控制氣味極具挑戰性。研究視覺時，研究者可以向參與者展示圖像后再移除圖像；研究聽覺時，可以播放聲音后再關閉聲音。但一旦讓參與者接觸某種氣味，我們就很難有效清除空氣中的所有分子。

林伯格的物理背景幫助他解決了這些問題。他搭建光學鏡頭與攝像機系統，連接腦電極與記錄裝置，去實時捕捉神經元的放電反應。塔巴奇尼克則受過設備制造訓練，也能時常協助實驗。

顛覆傳統實驗范式

在莫奈爾中心工作期間，林伯格偶然發現了一個有趣的現象。一次實驗中，他記錄了麻醉小鼠嗅球神經元對香蕉氣味（乙酸戊酯/amyl acetate）的反應，隨后在小鼠清醒時再重復實驗。出乎意料的是，小鼠在麻醉狀態下的神經元反應反而比清醒時更強烈。

研究者通常會麻醉小鼠來研究其嗅覺能力，但林伯格的結果揭示了這一方法的問題。“我指出麻醉狀態下的反應與清醒狀態下簡直截然不同，”他解釋道。他與庫拉科夫共同分析了結果，并于2006年將論文發表在The Journal of Neuroscience上。這些發現震驚了嗅覺領域的神經科學家。“當時同行們可不太待見我。”林伯格打趣道。但這篇論文也讓他在嗅覺研究界嶄露頭角。

不久后，林伯格加入了霍華德?休斯醫學研究所新成立的珍利亞研究園區。一年后，他的家人也遷居至此。2008 年，珍利亞聘請塔巴奇尼克擔任工具開發工程主管。幾年后，林伯格在紐約大學建立了自己的實驗室，并繼續與庫拉科夫合作。林伯格將實驗數據發送給庫拉科夫，后者則時常提出理論假設。

2008 年，林伯格開始運用光遺傳學（optogenetics）技術，這讓他得以直接與嗅覺神經元互動。例如，光遺傳學幫助他繞過了氣味分子殘留的長期難題。通過光刺激，他能刺激嗅覺神經元并干擾小鼠的嗅覺能力。由此，林伯格可以研究嗅覺識別所需時間及神經元激活數量等核心問題。

首要編碼理論與合成氣味感知

2012 年，他開展了關于氣味識別時間的實驗。團隊使用了西北大學提供的小鼠，這些小鼠的嗅覺感覺神經元中表達了光敏蛋白通道視紫紅質-2（channelrhodopsin-2），可通過光刺激激活。它們的鼻腔嗅覺受體神經元和嗅小球還表達了熒光蛋白，其熒光強度會隨細胞活動變化。

研究人員還在小鼠頭骨中植入玻璃窗用于光學觀測，并在鼻腔安裝了壓力傳感器，用以記錄嗅聞時間。隨后，研究人員訓練小鼠區分氣味A和氣味B，如果小鼠正確識別氣味并舔對噴嘴，就能獲得飲水獎勵。從神經元活動層面看，這一過程如下：當嗅覺受體神經元被氣味激活時，信號會傳遞到嗅球表面的嗅小球，使其像圣誕樹般亮起。

小鼠通常通過單次嗅聞（約300毫秒）即可正確識別氣味，但林伯格想知道：它們真的需要這么久嗎？于是他設計了更多實驗，通過光干擾識別過程，逐步縮短小鼠接觸氣味的時間。進一步實驗證實，小鼠只需在最早、最敏感的受體被激活后，用不到半次嗅聞的時間——約 100毫秒——就能正確識別氣味。林伯格說，其他受體在100毫秒后才會激活，但小鼠似乎能在“十分之一秒內”獲取所需的全部信息。

?圖：小鼻子：林伯格的實驗證實了小鼠能夠在不到半次嗅聞的時間內——約 100 毫秒——正確識別氣味。圖源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348

林伯格和庫拉科夫分析數據后，將這種模式命名為“首要編碼”（primacy coding），即只有早期受體在氣味感知中起作用。2017年，他們在Nature Communications發表了這一成果。“我們尚不清楚需要多少（受體），但我們認為只有早期受體真正有助于識別”，林伯格說。

光遺傳學還讓林伯格得以開展另一系列實驗去驗證其理論：在小鼠大腦中合成氣味，并創造嗅覺感知。這就像彈鋼琴，林伯格比喻道——例如，研究團隊可以按特定順序激活四個受體，“彈奏”出某種氣味。“我們不知道這是什么氣味，”林伯格說，但小鼠會認為自己聞到了東西，而且很可能是它們從未聞過的。

當團隊改變序列中最后一個激活的受體（第4個）時，小鼠仍能正確識別“合成”氣味。但若改變第2或第3個受體，小鼠的識別率就降至了75%。而如果改變第一個受體，識別率則驟降至50%，這再次印證了首要編碼理論。研究團隊在2020年 Science 雜志的論文中闡述了這一發現。

在 2024年9月發表于PLOS Computational Biology的最新論文中，林伯格和庫拉科夫提出假設：因為它們被世代沿用，參與早期氣味識別的受體必然具有進化必要性。研究者推測，未參與識別的受體將會隨時間逐漸退化。“因此，如果某個受體不隸屬于任何氣味的首要編碼組，我們就不再需要它，”林伯格說，但他承認這只是推測而且“很難證明”。

爭議與愿景：嗅覺解碼的未來圖景

然而，并非所有嗅覺科學家都完全支持首要編碼理論。猶他大學醫學院研究感覺系統神經生物學的戴爾?馬修?瓦霍維亞克（Dale Matthew Wachowiak）同意“有大量證據”表明對氣味最早響應的受體驅動感知，但他也指出，其中仍然存在諸多疑問。例如，動物對任何氣味都會進行多次嗅聞，這些額外嗅聞能提供什么信息？

瓦霍維亞克還發現，響應氣味的首批受體激活順序可能變化。“（激活序列）是可變的，”他說，氣味濃度似乎也起作用。較高濃度有時會先激活敏感性較低的受體，這意味著看似最先激活的受體未必對該氣味最敏感。

林伯格則仍堅信首要編碼理論，如今他有了新目標：開發能在疾病確診前嗅出健康問題的“仿生鼻”。他圍繞這一想法創立了名為Canaery的初創公司，并表示"仿生鼻的實現指日可待"。

但他還有更“科幻”的愿景：不僅要在小鼠大腦中創造任意的氣味感知，還要實現特定氣味——比如橙子、檸檬或奶酪——這一任務極具挑戰，因為這些氣味的受體映射機制尚不明確。

如果有實現的可能性，那么這一突破將開啟全新的可能性，“首次在不呈現實物的情況下在大腦中創造特定物體感知，”林伯格說。“我們現在還做不到，”他笑著補充，“但希望有一天能實現。”

?圖：聞起來像……：林伯格希望有朝一日能在小鼠大腦中創造特定氣味的感知。圖源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348

文章來源：

Sniffing out the mysteries of olfaction

By Lina Zeldovich

https://www.thetransmitter.org/olfaction/sniffing-out-the-mysteries-of-olfaction/

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