我們原先介紹過不少治療腫瘤的相關藥物和手段。

今天我們稍微展開介紹一下溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）。一般來說，我們誰一聽病毒這個詞兒，肯定覺得不是什么好東西，但是如果合理利用，某些病毒也會幫助人類的。

下面我們簡單分析一下溶瘤病毒的概念和作用。

1. 基本概念與選擇性感染機制

名詞解釋：溶瘤病毒是一類通過天然存在或基因工程改造的病毒，能夠特異性感染并裂解腫瘤細胞，同時保留正常細胞。

從理論上講，可以設計成為專門定位摧毀某些腫瘤細胞，它是指哪兒打哪兒，也很有靶向性。相對于傳統的技術手段來說，它也更加安全，可以進一步減少毒副作用。

它的其選擇性機制包括：

腫瘤細胞表面受體高表達：

如柯薩奇病毒A21利用腫瘤高表達的ICAM-1受體。

依賴腫瘤特異信號通路：

如腺病毒ONYX-015在p53缺陷的腫瘤細胞中復制。

微環境敏感性：

如低氧或特定酶（基質金屬蛋白酶）激活病毒復制。

2. 與傳統免疫治療的優勢

多途徑殺傷：

直接溶瘤、免疫原性細胞死亡（ICD）、激活全身免疫。

基因編輯多樣性：

可攜帶治療基因（如GM-CSF、IL-12）、調控復制條件。

這里只作為舉例，大家不需要記。然后，記住基因編輯也不是個壞事，大家可以大致理解為編輯病毒，然后幫助治療腫瘤。

靶向性強：

減少脫靶效應，增強腫瘤微環境特異性。

3. 基因編輯的應用

增強安全性：

刪除致病基因（如HSV-1的ICP34.5）。

插入治療基因：

如T-VEC攜帶GM-CSF以招募樹突狀細胞。

調控復制：

如條件性啟動子控制病毒復制僅在腫瘤中激活。

4. 作用機制

直接溶瘤：

病毒復制導致腫瘤細胞裂解，釋放子代病毒擴散。

間接免疫激活：

ICD釋放TAAs、ATP、HMGB1，促進抗原呈遞。

激活先天免疫：

通過TLR識別病毒PAMPs，引發炎癥反應。

適應性免疫：

T細胞介導的長期抗腫瘤記憶。

5. 臨床應用與獲批藥物

T-VEC（Imlygic）：

首個FDA批準的OV，用于黑色素瘤，基于HSV-1改造，攜帶GM-CSF。

其他候選藥物：

如DNX-2401（膠質母細胞瘤）、Pelareorep（乳腺癌）等處于臨床試驗階段。

6. 挑戰與解決方案

免疫清除：

采用瘤內注射、病毒衣殼修飾或免疫抑制劑短期聯用。

腫瘤微環境抑制：

聯合PD-1抑制劑、CAR-T療法或抗血管生成藥物。

遞送難題：

開發納米載體或利用間充質干細胞遞送病毒。

7. 聯合治療策略

與免疫檢查點抑制劑聯用：

如T-VEC聯合帕博利珠單抗顯著提高晚期黑色素瘤緩解率。

化療/放療協同：

增強ICD效應，促進抗原釋放。

溶瘤病毒+溶瘤病毒：

不同病毒靶向多重通路，減少耐藥性。

8. 未來方向

精準基因編輯：

CRISPR技術優化病毒基因組。

智能化設計：

響應腫瘤微環境信號（如pH、酶）的“條件復制”病毒。

系統給藥優化：

靜脈遞送靶向技術突破，如磁導航載體。

個體化療法：

基于患者腫瘤突變譜選擇或改造病毒。

根據總結，我們可以知道，溶瘤病毒作為腫瘤治療的新星，憑借其獨特的作用機制和可塑性，正逐步從實驗室走向臨床。雖然目前它不是萬能的，可能對于不一樣的患者的情況，需要多種手段綜合使用。還有，盡管面臨免疫屏障和遞送挑戰，通過基因工程創新與聯合策略，未來有望在個性化癌癥治療中發揮核心作用，也是非常有前景的。我們可以認為，隨著技術進步，OVs或將成為攻克實體瘤的重要武器。