*僅供醫學專業人士閱讀參考

在2型糖尿病（T2DM）的管理過程中，單一藥物治療往往難以滿足患者復雜且長期的治療需求，因此當單藥治療而血糖不達標時需要及時進行聯合治療。中華醫學會糖尿病學分會（CDS）《中國糖尿病防治指南（2024版）》重磅更新，其中也特別強調了聯合治療的重要性[1]：

• 早期良好的血糖控制具有重要意義，早期聯合是實現良好血糖控制的重要手段。

• 采用一種降糖藥治療血糖不達標者，應采用2種甚至3種不同作用機制的藥物聯合治療（包括注射制劑）。

目前，聯合治療可在單藥治療的基礎上加用其他類別的降糖藥物，也可以使用復方降糖藥物。復方降糖藥物則包括口服的固定劑量復方（FDC）制劑和基礎胰島素/胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）復方（FRC）制劑，兩類藥物均可通過協同作用機制，提升降糖效能，減少副作用，簡化治療方案，增加患者依從性[1]。值得關注的是，近年來隨著新一代基礎胰島素與GLP-1RA的不斷問世，基礎胰島素/GLP-1RA的FRC研發也在持續創新和進展，并逐步成為臨床關注的焦點。

基礎胰島素與GLP-1RA：機制互補，協同降糖

基礎胰島素通過補充外源性胰島素，抑制肝糖原分解和糖異生、減少肝糖輸出，促進外周組織對葡萄糖的利用，從而有效降低空腹血糖。這種外源性補充的方式能夠直接調節血糖水平，是控制血糖的重要手段[2]。GLP-1RA則具有多效性作用。它以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，抑制肝糖輸出，并可抑制胃排空及食欲。這種機制使得GLP-1RA在調節血糖的同時還具有減重、改善代謝的作用[3]。這兩種藥物的聯合可實現作用機制互補，覆蓋T2DM多重致病因素，治療T2DM多種病理缺陷，為患者帶來綜合臨床獲益。

一篇綜述通過檢索PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov、Cochrane Library和Google Scholar截至2020年1月的原創文章、隨機對照試驗（RCT）、臨床綜述和薈萃分析，系統評價了基礎胰島素/GLP-1RA的FRC的療效/有效性和安全性[4]。綜合分析顯示，基礎胰島素/GLP-1RA的FRC能顯著降低T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，在既往未使用過胰島素治療的患者中為-1.4%至-2.0%，在既往使用過胰島素治療的患者中為-1.5%至-2.0%。與使用基礎胰島素或GLP-1RA單藥治療的患者相比，使用FRC可使得更多患者達到推薦的血糖控制目標。與基礎胰島素相比，FRC能更好地控制空腹和餐后血糖，低血糖的發生風險與使用類似劑量的基礎胰島素相似或更低，對體重的影響較小。對于使用口服降糖藥物、基礎胰島素或GLP-1RA治療血糖控制不佳的T2DM患者，均可以考慮使用基礎胰島素/GLP-1RA的FRC來安全地改善代謝控制。

最新版CDS指南也明確指出，在T2DM患者中，使用基礎胰島素/GLP-1RA的FRC可以簡化治療方案，強效降糖并減少胰島素治療帶來的體重增加和低血糖風險等相關不良反應[1]。以目前進入臨床應用的德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）為例，其已在包括中國人群在內的11項3期臨床研究中驗證了有效性和安全性。一項在二甲雙胍聯合或不聯合第2種口服降糖藥物控制不佳的T2DM患者中進行的為期26周的RCT結果顯示，IDegLira相較于基礎胰島素治療組，HbA1c降低0.59%，空腹血糖降低0.47mmol/L，體重降低1.08kg，平均每日胰島素使用劑量減少5.49U，充分體現了基礎胰島素/GLP-1RA的FRC為患者所帶來的綜合臨床獲益[5]。

降糖藥物新階段：周制劑的應用

無論是胰島素還是GLP-1RA，作為重要的降糖藥物已在臨床上得以廣泛應用，但這兩種藥物直至目前大多仍是注射制劑。每日注射治療給患者帶來的痛苦不言而喻，也是導致降糖治療不達標的主要障礙。為擺脫胰島素和GLP-1RA需每日注射的巨大困境，周制劑一直是這兩種降糖藥物研發創新的主要方向。

基礎胰島素周制劑

全球首個基礎胰島素周制劑依柯胰島素注射液于2024年6月獲國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準可應用于臨床，這也是胰島素發現百年來，胰島素治療在藥物研發創新方面的再次飛躍。依柯胰島素通過改變人胰島素分子的氨基酸序列，連接脂肪酸側鏈，實現與白蛋白強效、可逆地結合，減慢胰島素受體介導的清除，發揮長效作用機制。依柯胰島素皮下注射后，在血液循環中與白蛋白結合形成儲庫，隨后，有活性的依柯胰島素分子從儲庫中緩慢、持續地釋放并作用于靶器官和組織。依柯胰島素在人體內半衰期長達196小時，一周給藥間隔內，降糖作用分布均勻，在臨床相關劑量下，降糖作用時間可覆蓋一周[6]。

依柯胰島素在T2DM患者中進行了多項3a期臨床試驗（ONWARDS 1-5為隨機、多中心、雙臂3a期臨床研究）以確證其療效與安全性，并且這些臨床試驗覆蓋了不同治療場景下廣泛的糖尿病人群[7]。一篇綜述通過檢索PubMed、Google Scholar和ClinicalTrials.gov截至2024年1月，納入所有使用依柯胰島素周制劑對比基礎胰島素日制劑的T2DM研究，系統評價了依柯胰島素作為首個基礎胰島素類似物周制劑的潛在臨床意義[8]。綜合分析顯示，依柯胰島素可減少注射頻率、改善治療依從性，與現有基礎胰島素日制劑相比降糖效果非劣或優效，安全譜相當。依柯胰島素作為基礎胰島素周制劑的治療，有助于消除患者與醫生在血糖管理不達標方面的障礙，臨床醫生可以通過持續監測和指導依柯胰島素的使用，進一步支持T2DM患者自我管理的能力。此外，一項最新發表的事后分析顯示[9]，既往未使用胰島素治療的中國T2DM患者隨機化至依柯胰島素或德谷胰島素治療，第26周時依柯胰島素降低HbA1c的效果較德谷胰島素更顯著（-1.38% vs -1.10%，P=0.0152）。與此同時，兩個治療組的低血糖發生率、平均胰島素劑量、體重變化相似。該研究結果印證了依柯胰島素在中國T2DM患者中的療效和安全性。

GLP-1RA周制劑

GLP-1RA周制劑的發展更為迅速，目前以司美格魯肽為代表的一系列GLP-1RA周制劑已經應用于臨床實踐。司美格魯肽是在天然GLP-1基礎上，通過改變氨基酸序列，連接脂肪酸側鏈，實現與白蛋白可逆性結合，并抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，從而發揮長效作用，半衰期約為1周，支持每周一次注射[10,11]。

一項薈萃分析納入453項研究的320474例患者[12]，評估了9大類、21種降糖藥物的治療效果，結果顯示無論是單藥治療或在二甲雙胍基礎上聯用，GLP-1RA中的司美格魯肽降低HbA1c幅度最大。另一項薈萃分析納入424項研究的276336例患者[13]，評估9大類、21種降糖藥物對體重的影響，結果顯示GLP-1RA中司美格魯肽的體重降幅最大。此外，司美格魯肽已經被證實能夠改善心血管結局和腎臟結局。SUSTAIN 6研究作為司美格魯肽的心血管結局試驗（CVOT）[14]，納入3297例合并心血管疾病或心血管高風險的T2DM患者，標準治療基礎上隨機接受司美格魯肽（0.5/1.0mg）或安慰劑治療，平均觀察時間2.1年，觀察主要心血管不良事件（MACE）發生風險。結果顯示司美格魯肽治療顯著降低合并心血管疾病或心血管高風險的T2DM患者MACE風險26%，降低非致死性卒中風險39%。FLOW是一項隨機、雙盲、平行、多國、3b期臨床試驗[15]，納入3533例合并慢性腎臟病（CKD）的T2DM患者，在標準治療基礎上，評估司美格魯肽（1.0mg）對腎臟復合事件的影響。結果顯示，與安慰劑組相比，司美格魯肽顯著降低腎臟復合事件風險達24%。

基礎胰島素/GLP-1RA周制劑：可行性與臨床實踐

周制劑的興起為患者提供了有效、安全且更為便捷的治療選擇。依柯胰島素與司美格魯肽作為基礎胰島素和GLP-1RA周制劑的代表，各自展現了獨特的臨床優勢。而基于這兩種周制劑的FRC成為研發創新的必然方向。根據2024年12月中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網公布的信息顯示，目前依柯胰島素司美格魯肽注射液（IcoSema）已獲得上市申請受理。IcoSema是首個基礎胰島素/GLP-1RA周制劑，每周注射一次，兼顧療效和安全性的同時進一步簡化治療。該藥物目前已完成三項3a期臨床研究（COMBINE 1~3），目前已公布的主要結果將為IcoSema的監管獲批和臨床應用提供證據支持。

COMBINE 1研究納入了1291例既往使用基礎胰島素治療后血糖控制不佳的T2DM患者，隨機化至每周一次IcoSema治療或每周一次依柯胰島素治療，聯合或不聯合口服降糖藥物。主要結果顯示，IcoSema組治療52周時HbA1c自基線的變化為-1.55%，71.7%的患者達到HbA1c<7.0%，葡萄糖目標范圍內時間（TIR）達75.9%，有臨床意義或嚴重低血糖的發生率低，體重自基線下降3.7 kg[16]。

COMBINE 2研究納入了683例既往使用GLP-1RA治療后血糖控制不佳的T2DM患者，隨機化至每周一次IcoSema治療或每周一次司美格魯肽（1.0 mg）治療，聯合或不聯合口服降糖藥物。主要結果顯示，IcoSema組治療52周時HbA1c自基線的變化為-1.35%，73.5%的患者達到HbA1c<7.0%，空腹血糖顯著下降，兩組之間有臨床意義或嚴重低血糖的發生率相似[17]。

COMBINE 3研究納入了679例既往使用基礎胰島素治療后血糖控制不佳的T2DM患者，隨機化至每周一次IcoSema治療或基礎-餐時胰島素方案治療，聯合或不聯合口服降糖藥物。主要結果顯示，IcoSema組治療52周時，與基礎-餐時胰島素組相比，HbA1c降幅相當（-1.47%和-1.40%），有臨床意義或嚴重低血糖的發生率顯著更低，且IcoSema治療結束時體重自基線下降3.56 kg[18]。

此外，針對口服降糖藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者的3b期臨床研究（COMBINE 4）正在進行中。糖尿病患者的病情狀況千差萬別，以患者為中心制定個體化的治療方案至關重要，基于上述不同治療場景所觀察到的IcoSema治療的療效和安全性數據，將支持到該創新型藥物未來的實際臨床使用。

小結

隨著糖尿病治療領域的不斷發展，基礎胰島素/GLP-1RA的FRC為T2DM患者帶來了新的治療選擇。同時隨著周制劑的興起，特別是依柯胰島素與司美格魯肽等代表藥物的出現，顯著減少了注射次數，提高了患者的治療依從性和生活質量。未來，以IcoSema為代表的基礎胰島素/GLP-1RA周制劑有望成為糖尿病管理的新趨勢，為患者提供更安全、有效、便捷的治療選擇。

專家簡介

趙維綱 教授

• 北京協和醫院內分泌科，主任醫師

• 北京協和醫學院 ，博士生導師

• 中華臨床營養雜志總編輯

• 藥監局新藥、器械審評專家

• 健康中國研究中心糖尿病防治及管理專家委員會主任委員

• 中國老年保健醫學研究會內分泌與代謝病分會副主任委員

• 以課題負責人承擔十三五國家重大新藥創制科技重大專項《創新藥物全過程臨床評價示范性技術平臺建設》等多項課題

參考文獻：

[1]中華醫學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志. 2025; 17(1): 16-139.

[2]Niswender KD. Postgrad Med. 2011, 123(4): 27-37.

[3]Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007, 132(6): 2131-2157.

[4]Lisco G, et al. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2021;21(4):626-646.

[5]Wang W, et al. J Diabetes. 2022 Jun;14(6):401-413.

[6]Nishimura E, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9(1): e002301.

[7]Singh AK, et al. Diabetes Metab Syndr. 2022;16(9):102615.

[8]Morales J, et al. Postgrad Med. 2024;6:1-10.

[9]Li Y, et al. Diabetes Ther. 2025 Feb 28. Online ahead of print.

[10]Lau J, et al. J Med Chem. 2015;58:7370-80.

[11]Kapitza C, et al. J Clin Pharmocol. 2015;55:497-504.

[12]Tsapas A, et al. Ann Intern Med. 2020;173(4):278-286.

[13]Tsapas A, et al. Diabetes Obes Metab. 2021;23(9):2116-2124.

[14]Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016;375:1834–44.

[15]Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;391(2):109-121.

[16]Ji L. Presented at EASD 2024 Annual Meeting. S40.

[17]Lingvay I. Presented at EASD 2024 Annual Meeting. S40.

[18]Billings LK. Presented at EASD 2024 Annual Meeting. S40.

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”