引言

任何給定抗原的抗腫瘤效力取決于多種屬性的組合，其中一些屬性是T細胞靶點獨有的，例如免疫原性和有效的交叉呈遞；而另一些則適用于任何形式的靶向治療，例如人群范圍內的流行率、疾病特異性、克隆性和功能意義。

確定這些特征的最佳組合非常重要。例如，突變衍生的新抗原具有很好的免疫原性，但往往是個性化的，而自身抗原廣泛適用，但免疫原性較低。目前積累的臨床經驗為了解自身抗原和突變衍生的新抗原的適用性提供了寶貴的見解，以下四個主要參數囊括了有助于抗原治療效果的各種特性：包括每個抗原類別在患者群體中的流行率、每個類別對腫瘤細胞而非體細胞的特異性、不同抗原的免疫原性和克隆性。

全人群流行率

抗原在人群中的流行率是其治療效用的一個重要決定因素。一些癌癥抗原，如癌癥生殖系抗原，表現出很高的流行率，并且根據腫瘤類型和疾病階段顯示出不同的頻率。例如，在約20%的原發(fā)性惡性黑色素瘤、48%的轉移性黑色素瘤和25%的卵巢癌中觀察到癌癥生殖系抗原MAGE-A1，但其僅出現在3.5%的白血病中。值得注意的是，與所有T細胞抗原一樣，復發(fā)性新抗原的治療靶向取決于特異性HLA-肽復合物，這需要高度流行的HLA和肽的組合。此外，非典型新抗原的流行最終取決于潛在生成過程的穩(wěn)健性和前體蛋白在腫瘤中的普遍性。

腫瘤特異性

為了使癌癥治療能夠耐受，細胞毒性應該盡可能僅限于腫瘤，健康組織中的細胞毒性必須少得多。盡管共享TAA有一些自己的基本優(yōu)勢，但在腫瘤特異性方面還有些不足。例如，靶向抗MART-1可能引起致命的心臟毒性和細胞因子釋放綜合征。相反，腫瘤生殖系抗原的獨特表達模式使其具有更好的腫瘤特異性，這類藥物在TCR-T臨床試驗中占主導地位，NY-ESO-1 TCR-T有望成為一種有效且可耐受的治療方法。

由于新抗原來源于腫瘤發(fā)生過程中積累的體細胞突變，因此它們表現出更強的腫瘤特異性。靶向新抗原時的一個主要問題是對野生型的交叉反應性。大多數發(fā)現的新抗原是在新肽的TCR暴露區(qū)發(fā)生點突變，因此，它們的HLA錨定區(qū)與健康組織中HLA復合物的錨定區(qū)相似。從這個角度來說，移碼衍生的新抗原腫瘤特異性可能優(yōu)于點突變的新抗原。

非典型抗原的特異性尚未有深入的研究，這可能取決于它們產生的潛在過程。例如，癌癥相關的染色體異常可能會增加腫瘤中新蛋白亞型的比例。同樣，即使基本的生殖系抗原在癌癥細胞中沒有差異性激活，過表達和癌癥生殖系前體基因也可能產生差異表達的非典型抗原。另外，腫瘤微環(huán)境中的因素，如炎癥條件下產生的IFN-γ，可以增強局部生成過程，如核糖體滑動事件或單個氨基酸取代。非標準腫瘤抗原是否具有良好的耐受性仍需要進一步研究。

致癌病毒表現出對其驅動致癌組織的嗜性，例如，高危HPV株主要感染肛門生殖器組織的粘膜上皮和口咽，肝炎病毒慢性感染肝臟，EB病毒存在于咽部上皮細胞、B細胞和自然殺傷細胞中，MCPyV感染皮膚細胞。基于差異性組織嗜性可以將病毒抗原看做組織特異性或共享抗原，如果瘤外感染不廣泛，腫瘤外影響可能是可耐受的，或者至少是可以控制的。

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免疫原性

抗原的免疫原性主要有三個變量：（ 1 ）反應性 T 細胞對某種抗原的功能親和力；（ 2 ） 腫瘤細胞上的抗原表達水平或細胞表面密度；以及（ 3 ）通過 DC1 細胞的有效交叉呈遞。值得注意的是，免疫原性受到抗原和炎癥環(huán)境的高度影響，可以被視為一種潛在的特性，而不是抗原自主特性。

多種因素影響功能親合力，包括TCR親和力、細胞表面密度、共刺激相互作用的功能（例如CD8:HLA、CD80/86:CD28和ICAM-1/LFA-1）和細胞內信號通路。有效的T細胞觸發(fā)需要中等功能親和力以允許連續(xù)和足夠的作用時間。低親和力的TCRs不會誘導充分的活化，而過高的親和力可能導致無能或清除。與病毒抗原或新抗原相比，觀察到針對腫瘤相關自身抗原的親和力較低。約10μM的 Kd?被認為是腫瘤相關自身抗原的抗腫瘤療效和自身免疫風險之間的最佳平衡。

除了親和力外，TCR信號傳導還取決于平衡時TCR-pHLA相互作用的數量。這是一種復雜的相互作用：長TCR-pMHC半衰期在低pMHC密度下會引起T細胞活化受損，但在高抗原密度下這些是非限制性的。此外，pMHC抗原密度取決于前體蛋白的表達水平、降解率以及肽與HLA相互作用本身的親和力。

在腫瘤中，內源性表達的HLA-I TAA（如NY-ESO-1和MAGE-1）在腫瘤細胞中檢測到10-150個拷貝的比例。根據多個癌癥細胞系的量化數據，新抗原似乎在每個細胞中表現為幾到幾十個拷貝。許多非典型抗原是有缺陷的、不穩(wěn)定和短暫的。由于它們的快速降解，估計它們在每次翻譯事件中產生MHC-I肽的效率高出五倍。而細胞內病毒和微生物病原體已經進化出分子機制來降低其衍生抗原的呈遞密度，因此它們可能不是理想的治療靶點。

此外，不穩(wěn)定蛋白抑制交叉呈遞的作用可能降低非典型抗原的抗腫瘤免疫。這可以通過接種疫苗或給予抗CD40來增強交叉呈遞來改善。這些干預措施標志著利用非典型和低表達抗原進行癌癥治療尚未開發(fā)的機會。

05
抗原克隆性

除了抗原的數量外，其在癌癥細胞中的分布（克隆性）也很關鍵。由于腫瘤內異質性和TMB是抗腫瘤免疫和免疫治療反應性的重要決定因素，免疫系統檢測和消除攜帶抗原細胞的能力取決于其在腫瘤內的克隆分布。事實上，新抗原克隆的負荷和比例與肺癌和黑色素瘤對ICB的反應相關。

腫瘤抗原的克隆性差異很大，盡管自身抗原通常被認為是克隆性的，但由于局部DNA甲基化狀態(tài)不同，發(fā)現腫瘤內癌癥生殖系抗原的表達是異質的。大多數突變驅動的新抗原源于乘客突變，但共享新抗原亞組往往具有克隆性，使其成為優(yōu)越的治療靶點。但是，即使靶向源自重要功能的克隆抗原，也可能出現逃避。因此，就像靶向治療一樣，無論抗原克隆性如何，在可能的情況下，都應該考慮同時或順序靶向多種抗原的組合方法。

參考資料：

1.The landscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.

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