【導讀】化療耐藥性仍是卵巢癌（OC）治療中的主要障礙，因為許多患者最終會對鉑類化療和/或PARP產生耐藥性。

3月21日，復旦大學/上海交通大學研究人員合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“HIF-1α-induced long noncoding RNA LINC02776 promotes drug resistance of ovarian cancer by increasing polyADP-ribosylation”，本研究中，研究人員發現長鏈非編碼RNA LINC02776 是鉑類耐藥的關鍵因素。在鉑類耐藥的卵巢癌（OC）中觀察到 LINC02776 的表達升高，并且其表達水平可作為卵巢癌患者的獨立預后因素。從功能上看，沉默 LINC02776 可降低卵巢癌細胞的增殖和 DNA 損傷修復能力，從而在異種移植小鼠模型和具有獲得性化療耐藥性的患者來源類器官（PDO）模型中增強對鉑類藥物和聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑（PARPi）的敏感性。此外，鉑類耐藥組織中高表達的缺氧誘導因子 1α（HIF-1α）進一步刺激 LINC02776 的轉錄。研究結果表明，靶向LINC02776 是一種很有前景的治療策略，適用于對鉑類藥物或 PARPi 產生耐藥性的卵巢癌患者。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70244

01

研究背景

根據 2020 年全球癌癥統計數據，全球新診斷出 313959 例卵巢癌（OC），導致 207252 例相關死亡。高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）是上皮性卵巢癌（EOC）最常見的組織學亞型，70%的病例在晚期才被診斷出來，預后不良。目前針對這種病癥的標準治療方法通常包括減瘤手術，隨后使用含鉑藥物進行化療；然而，鉑耐藥性的出現仍然是一個持續的臨床挑戰。最近，PARP 抑制劑（PARPi）在一線化療有反應的晚期卵巢癌患者中廣泛用于維持治療，這引發了擔憂，即在治療后的下一年內可能會出現對鉑類藥物和 PARPi 的雙重耐藥性。因此，闡明鉑類藥物和/或 PARPi 耐藥性的機制，并制定優化聯合治療的策略，具有重要的臨床意義。

02

LINC02776 在鉑耐藥性卵巢癌患者中表達上調

為了鑒定與化療耐藥相關的長鏈非編碼 RNA（lncRNAs），研究人員對來自鉑敏感（n = 10）和鉑耐藥（n = 9）卵巢癌組織樣本的 RNA-seq 數據進行了全轉錄組分析。分析揭示了在鉑耐藥組織中有 5 個上調和 46 個下調的 lncRNAs。功能富集分析表明，差異表達基因（DEGs）主要參與與藥物代謝調節、鉑類藥物耐藥、干細胞多能性、細胞外囊泡和細胞增殖相關的通路，這支持了RNA-seq 數據的可靠性。為了進一步驗證這些差異表達 lncRNAs 的發現，研究人員建立了順鉑（DDP）耐藥的 A2780 細胞系。比較了 A2780-DDP 細胞與其親代細胞中 5 個上調 lncRNAs的表達水平。除了 LINC01829 之外，其余四種長鏈非編碼 RNA（lncRNAs）的表達模式與 RNA 測序數據一致。其中，LINC02776 在鉑耐藥組織和 A2780-DDP 細胞中的表達量增加幅度最大。此外，敲低 LINC02776 顯著抑制了順鉑處理下的細胞增殖。通過 RNAScope、RNA 原位雜交和核質分離實驗對 LINC02776 進一步表征發現，LINC02776 分布于細胞質和細胞核中。組織表達譜分析表明，LINC02776 在正常組織中表達水平較低，但在睪丸中表達較高，這凸顯了其作為治療靶點的潛力。隨后，研究人員評估了 LINC02776 在卵巢癌（OC）組織和細胞系中的表達情況，發現鉑耐藥患者和相應的順鉑耐藥細胞系（A2780-DDP 和 SKOV3-DDP）中其表達上調。尤其是，LINC02776 水平較高的患者總生存期（OS）較短。多變量回歸分析證實，LINC02776 是卵巢癌（OC）患者總生存期（OS）的獨立預測因子。此外，對 7 名鉑耐藥復發患者和 7 名鉑敏感復發患者的原發腫瘤和二次手術腫瘤組織進行配對分析表明，LINC02776 在鉑耐藥復發腫瘤中顯著上調（p = 0.0019），而在鉑敏感復發腫瘤中顯著下調（p = 0.0488；圖 1H）。綜上所述，這些發現表明 LINC02776 在鉑耐藥卵巢癌中顯著上調，可能成為卵巢癌患者的有前景的預后生物標志物和治療靶點。

長鏈非編碼 RNA LINC02776 在卵巢癌（OC）患者鉑類耐藥中的作用

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70244

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