【導讀】包括腫瘤異質性和 T 細胞浸潤不足在內的各種挑戰阻礙了嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法在膠質母細胞瘤（GBM）治療中的進展。

3月20日，山東大學齊魯醫學院研究人員在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Rational Design and Organoid-Based Evaluation of a Cocktail CAR-γδ T Cell Therapy for Heterogeneous Glioblastoma”，本研究中，研究人員設計了一種多步驟策略并開發了一種優化的工程化 CAR-Vδ1 T 細胞的方案，以獲得高純度、高細胞毒性、低耗竭和低細胞因子釋放的細胞。接下來，在直接源自同一患者腫瘤的 GBM 類器官中測試特定的 CAR-Vδ1 T 細胞雞尾酒組合。研究人員將這種利用精確且合理的腫瘤抗原組合、基于類器官的評估以及 Vδ1 T 細胞適應性的方法稱為“精準”雞尾酒療法。這可能會加速靶向異質性實體瘤的有效 CAR-T 藥物的開發。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501772

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研究背景

嵌合抗原受體 T（CAR-T）細胞療法在血液系統惡性腫瘤中取得了巨大成功。然而，由于其療效不佳，該療法在實體瘤中的應用并不廣泛。膠質母細胞瘤（GBM）是最具侵襲性和致命性的膠質瘤，給有效治療策略的開發帶來了巨大挑戰。CAR-T 細胞治療在 GBM 的臨床前模型中可導致腫瘤消退；然而，臨床試驗僅產生了零星的臨床反應。其中一個原因可能是 GBM 的細胞異質性較高。由于腫瘤細胞的異質性，CAR-T 細胞固有的特異性靶向特性反而成為不利因素，即使主要的腫瘤細胞靶點被殺滅，殘留細胞仍會導致復發。此外，腫瘤微環境（TME）會加劇 GBM 的生長，抑制 CAR-T 細胞的浸潤和殺傷功能。因此，多種因素可能阻礙 CAR-T 細胞在實體瘤中的療效，開發一種全面的策略來克服這些障礙至關重要。

采用多種嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T 細胞）的方法或許能夠克服實體瘤的異質性。針對IL13Rα2、人表皮生長因子受體 2（HER2）和表皮生長因子受體變體Ⅲ（EGFRvIII）等單一靶點的 CAR-T 細胞的臨床試驗在治療膠質母細胞瘤（GBM）方面顯示出了有限的療效。靶向泛腫瘤抗原 CD70 和 B7-H3 的雙特異性 CAR 在多種實體瘤中表現出顯著的療效。然而，在靶向 GBM 的 EGFR 和 IL13Rα2 雙靶點 CAR-T 細胞療法的最新臨床試驗中，仍未能實現腫瘤的完全清除。因此，在設計有效的 CAR-T 細胞療法時，精確且個性化地選擇抗原作為靶點，以覆蓋大多數甚至所有腫瘤細胞至關重要。

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研究成果

在確認 GBO-luc 中雙靶點的表達后，研究人員構建了 GBO-luc 的原位異種移植小鼠模型。體內成像系統光譜（IVIS Spectrum）顯示模型成功建立，隨后進行了等量多靶點 CAR-Vδ1 T 細胞的立體定向注射。IVIS Spectrum 顯示，雙靶點 CAR-Vδ1 T 細胞治療組的腫瘤消退效果更快，顯著高于單 B7-H3 或 IL-13Rα2 CAR-Vδ1 T 細胞治療組。在有限的觀察期內，雙靶點 CAR-Vδ1 T 細胞治療組的小鼠模型甚至表現出持續的抗腫瘤能力，大部分腫瘤細胞被清除，而單靶點治療組不可避免地出現腫瘤復發。生存分析也表明，雙靶點 CAR-Vδ1 T 細胞治療組的小鼠 GBM 模型生存期顯著延長。治療組小鼠的體重保持穩定。標準的 H&E 染色顯示，小鼠的心臟、肝臟、脾臟、肺臟和腎臟組織中均未出現免疫治療引起的器官損傷。通過在不同治療組中對腫瘤組織浸潤的 CAR-γδ T 細胞進行表型分析，研究人員發現浸潤腫瘤組織的 CAR-γδ T 細胞仍保持高水平的殺傷表型和低水平的耗竭表型。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501772

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