引言

細(xì)胞可塑性是指細(xì)胞對(duì)內(nèi)在或外在因素的反應(yīng)，轉(zhuǎn)而重編程并改變其命運(yùn)和身份的能力。可塑性不僅僅是干細(xì)胞的特征，細(xì)胞可以通過去分化（在同一譜系中將分化的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為未分化狀態(tài)）、轉(zhuǎn)分化（將分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一分化的細(xì)胞譜系）以及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）并獲得不同的表型。

可塑性對(duì)組織損傷、炎癥或衰老后恢復(fù)體內(nèi)平衡至關(guān)重要，但也可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在癌癥進(jìn)展過程中，腫瘤細(xì)胞可以在細(xì)胞狀態(tài)之間切換，這一過程主要由細(xì)胞可塑性介導(dǎo)，以克服選擇性壓力。因此，細(xì)胞可塑性在很大程度上促進(jìn)了腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和適應(yīng)性，并對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性產(chǎn)生重大影響。因此，了解驅(qū)動(dòng)細(xì)胞可塑性的內(nèi)在和外在機(jī)制，以及這些機(jī)制如何促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖、轉(zhuǎn)移和藥物耐受，對(duì)我們?nèi)绾卫眉?xì)胞可塑性進(jìn)行抗癌治療至關(guān)重要。

腫瘤發(fā)生的細(xì)胞可塑性

分化細(xì)胞恢復(fù)到干細(xì)胞樣狀態(tài)的能力對(duì)腫瘤發(fā)生具有重要意義，一些致癌驅(qū)動(dòng)因素影響腫瘤發(fā)生過程中的可塑性。抑癌基因如TP53、RB1和PTEN調(diào)節(jié)發(fā)育分化程序，當(dāng)它們功能失調(diào)時(shí)，導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

例如在腺上皮細(xì)胞中，單能基底干細(xì)胞和管腔干細(xì)胞可以在腫瘤發(fā)生過程中重新獲得多能性。在小鼠前列腺腫瘤發(fā)生過程中，基底細(xì)胞中的Pten缺失促進(jìn)基底向管腔進(jìn)而向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。在小鼠乳腺癌中，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞基α（Pik3ca）H1047R的表達(dá)在腫瘤發(fā)生早期誘導(dǎo)祖細(xì)胞的多能性，為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性奠定了基礎(chǔ)。

炎癥也調(diào)節(jié)再生和腫瘤發(fā)生過程中的可塑性。在小鼠小腸中，炎癥后Lgr5+干細(xì)胞丟失，從而誘導(dǎo)Paneth細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，獲得干細(xì)胞樣特性，并有助于組織再生。在沒有炎癥的情況下，只有腸道干細(xì)胞才能在Apc缺失后誘導(dǎo)腫瘤形成。而Apc和Nfkbia的共同缺失激活了NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)非干細(xì)胞形成腫瘤，表明炎癥信號(hào)可以擴(kuò)大其腫瘤起始能力。

腫瘤生長(zhǎng)和增殖的細(xì)胞可塑性

癌癥干細(xì)胞（CSCs）表達(dá)干細(xì)胞樣程序，能夠自我更新，維持腫瘤生長(zhǎng)，并產(chǎn)生增殖能力更受限制的腫瘤細(xì)胞。在嚴(yán)格的意義上講，CSC會(huì)產(chǎn)生生長(zhǎng)和分化潛力更有限的亞群，并永遠(yuǎn)不會(huì)恢復(fù)到CSC狀態(tài)。然而，有證據(jù)表明，CSC和非CSC都是可塑性的，并且可能在某些條件下發(fā)生表型轉(zhuǎn)變。例如，異種移植小鼠癌癥類器官中Lgr5+CSCs的基因敲除限制了腫瘤生長(zhǎng)而不會(huì)導(dǎo)致消退。然后，腫瘤由補(bǔ)充CSC池的增殖性Lgr5-細(xì)胞維持。當(dāng)敲除停止時(shí)，Lgr5+CSC再次出現(xiàn)，導(dǎo)致腫瘤快速再生，并表明CSC敲除后分化程度更高的腫瘤細(xì)胞具有可塑性。這一發(fā)現(xiàn)得到了患者來源類器官的支持，這表明靶向CSCs而不防止細(xì)胞可塑性的治療是不夠的。

CSC生態(tài)位由異質(zhì)性和相互作用的細(xì)胞群組成，在腫瘤發(fā)生中起主要作用，對(duì)CSC調(diào)節(jié)和促進(jìn)癌癥細(xì)胞可塑性至關(guān)重要。血管生態(tài)位是指由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞組成的一個(gè)專門的高度血管化區(qū)域，它通過影響干性、化療耐藥性、侵襲和轉(zhuǎn)移來創(chuàng)造一個(gè)允許腫瘤的微環(huán)境。

內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌Wnt和Notch配體以及直接的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用來維持CSC中的干性，內(nèi)皮細(xì)胞還通過IL-8和IL-6的分泌增加侵襲性和增殖。而CSCs可以通過分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）誘導(dǎo)血管小叢形成，進(jìn)而調(diào)節(jié)CSC的更新。

除了在腫瘤發(fā)生過程中吸引和重編程內(nèi)皮細(xì)胞外，CSCs還可以通過模擬血管轉(zhuǎn)分化為內(nèi)皮樣細(xì)胞。腫瘤內(nèi)的低氧水平可能促進(jìn)CSCs干性并獲得內(nèi)皮特征，腫瘤細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的分化已在不同的人類和小鼠癌癥模型中得到證實(shí)，但其生物學(xué)相關(guān)性尚不清楚。CAFs通過細(xì)胞因子分泌參與CSC維持，包括HGF、IGF2、TGFβ1、IL-6和多種趨化因子配體，并通過基質(zhì)金屬蛋白酶分泌和膠原和透明質(zhì)酸沉積參與基質(zhì)重塑。

免疫細(xì)胞也是CSC生態(tài)位的關(guān)鍵組成部分。CSC和巨噬細(xì)胞的通訊通過直接相互作用發(fā)生，其中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CSC生態(tài)位促進(jìn)了EMT，誘導(dǎo)CSC中的EphA4表達(dá)，這反過來促進(jìn)細(xì)胞因子分泌并維持CSC干性。巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（例如TGF-β、IL-6、Wnt配體）主要通過STAT-3信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的干性。

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轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)中的細(xì)胞可塑性

轉(zhuǎn)移是通過多步級(jí)聯(lián)發(fā)生的，包括癌癥細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫離、局部侵入周圍組織、侵入血管或淋巴管、外滲、繼發(fā)器官定植和繼發(fā)腫瘤生長(zhǎng)。越來越多的證據(jù)表明，只有某些腫瘤細(xì)胞亞群，稱為轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞（MIC），能夠形成轉(zhuǎn)移。MIC具有高度可塑性，在整個(gè)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過程中表現(xiàn)出不同程度的干性、EMT和代謝可塑性。

轉(zhuǎn)移起始

EMT對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移非常重要，EMT可以由不同的轉(zhuǎn)錄因子觸發(fā)，SNAI1、SNAI2、Twist1、ZEB1和ZEB2被認(rèn)為是EMT的核心轉(zhuǎn)錄因子，可以誘導(dǎo)經(jīng)典的EMT程序，并且通常是共表達(dá)的。EMT促進(jìn)干性，使MIC產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。

在腫瘤發(fā)生過程中，癌癥細(xì)胞的代謝表型可以根據(jù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可利用性、增殖率和腫瘤突變負(fù)擔(dān)而改變。轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)增加了轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性，以克服營(yíng)養(yǎng)變化和氧化應(yīng)激，MIC通常表現(xiàn)為厭氧糖酵解增加。在多種癌癥中發(fā)生氧化磷酸化失調(diào)，并與EMT和預(yù)后不良相關(guān)。

生態(tài)位對(duì)于EMT誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)移起始至關(guān)重要。成纖維細(xì)胞通過分泌細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶來支持腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)遷移、侵襲和血管生成，并有利于腫瘤細(xì)胞的可塑性。腫瘤細(xì)胞分泌TGF-β對(duì)成纖維細(xì)胞在腫瘤發(fā)生中第一步的募集和激活至關(guān)重要。活化的成纖維細(xì)胞隨后激活TGF-β的自分泌和旁分泌，在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT并促進(jìn)免疫逃逸。此外，巨噬細(xì)胞也影響EMT和腫瘤細(xì)胞的可塑性。

腫瘤細(xì)胞的局部侵襲和播散

處于完全EMT狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞侵入其周圍組織，而混合EMT狀態(tài)促進(jìn)集體遷移，處于前沿的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出比跟隨細(xì)胞更明顯的EMT表型。混合EMT細(xì)胞集體遷移與可塑性、干性、侵襲性和轉(zhuǎn)移能力增加有關(guān)。接下來，腫瘤細(xì)胞作為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）侵入血管，其中一些細(xì)胞存活下來，外滲到第二器官。在第二器官中，它們將增殖以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)或經(jīng)歷休眠。

單個(gè)和聚集性CTC都表現(xiàn)出上皮和間充質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)的變化，在腫瘤進(jìn)展過程中表現(xiàn)出可塑性。不同CTC表型的可塑性已被證明有助于癌癥的進(jìn)展和化療耐藥性。在循環(huán)中，CTC的氧化應(yīng)激增加，為了防止活性氧（ROS）介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，腫瘤細(xì)胞增加抗氧化劑的產(chǎn)生。在黑色素瘤中，通過血管遷移的CTC比淋巴管中的CTC受到更高的氧化應(yīng)激和鐵死亡，并依賴鐵死亡抑制劑GPX4生存，而通過淋巴管遷移的CTCs依賴抗氧化劑，如油酸和谷胱甘肽。

腫瘤細(xì)胞通過被血小板包裹并與白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用而在血液中存活。腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的交叉作用是CTC介導(dǎo)的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移所必需的，并促進(jìn)EMT相關(guān)的可塑性。中性粒細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞簇似乎比單獨(dú)的腫瘤細(xì)胞簇更具轉(zhuǎn)移性，這是由于腫瘤細(xì)胞中中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)展增加。與血小板的相互作用提供了對(duì)血流粉碎力的抵抗力，并通過TGF-β和NF-κB途徑激活誘導(dǎo)EMT。

轉(zhuǎn)移生態(tài)位

轉(zhuǎn)移生態(tài)位是由基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和刺激轉(zhuǎn)移形成的擴(kuò)散信號(hào)產(chǎn)生的特定微環(huán)境。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞在定植之前就準(zhǔn)備好了它們的生態(tài)位。轉(zhuǎn)移前生態(tài)位調(diào)節(jié)涉及血管滲漏、駐留細(xì)胞的重編程和骨髓衍生細(xì)胞的募集。一些機(jī)制是由轉(zhuǎn)移部位的播散細(xì)胞誘導(dǎo)的，但原發(fā)性腫瘤也會(huì)通過分泌可溶性分子和外泌體進(jìn)行遠(yuǎn)距離重編程。重編程的血管周圍細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì)成分的增殖和表達(dá)增加，為轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了一個(gè)允許的土壤。

轉(zhuǎn)移性定植

間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的EMT逆轉(zhuǎn)可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。E-鈣粘蛋白的缺失增加了侵襲性，但其表達(dá)保護(hù)細(xì)胞在傳播過程中免受氧化應(yīng)激，促進(jìn)轉(zhuǎn)移定植。腫瘤細(xì)胞可以使用轉(zhuǎn)移生態(tài)位中基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的E-鈣粘蛋白和N-鈣粘蛋白形成異型連接，促進(jìn)生存和生長(zhǎng)。

幾項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了下調(diào)EMT因子對(duì)轉(zhuǎn)移形成的必要性。鱗狀細(xì)胞癌中Twist1介導(dǎo)的EMT促進(jìn)侵襲和CTC循環(huán)，而Twist1下調(diào)促進(jìn)轉(zhuǎn)移定植。PRRX1促進(jìn)EMT和胰腺導(dǎo)管腺癌的侵襲，PRRX1的作用后來被證明是由兩種不同的亞型介導(dǎo)的：PRRX1b促進(jìn)EMT、侵襲和遷移，PRRX1a刺激肝轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)、腫瘤分化和MET。因此，轉(zhuǎn)移性傳播需要從轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的第一步的PRRX1b切換到后期的PRRX1a。

腫瘤休眠

播散的腫瘤細(xì)胞可以在轉(zhuǎn)移部位進(jìn)入休眠狀態(tài)。這種生長(zhǎng)停滯是由于血管形成不良、免疫破壞、缺乏營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子或通過來自微環(huán)境的抑制信號(hào)（例如TGF-β）而導(dǎo)致的增殖和凋亡之間的平衡。休眠細(xì)胞的特征是激活的生存途徑、細(xì)胞周期停滯、持續(xù)的未折疊蛋白反應(yīng)和低氧。休眠使細(xì)胞能夠逃避免疫反應(yīng)和化療，通過成像技術(shù)仍然無(wú)法檢測(cè)到，但即使在臨床緩解幾年后，也會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

腫瘤細(xì)胞進(jìn)入和退出休眠的機(jī)制尚不完全清楚。休眠細(xì)胞在狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換時(shí)表現(xiàn)出可塑性，但EMT或MET是否能促進(jìn)再激活和從休眠中喚醒仍不清楚。休眠受到微環(huán)境的嚴(yán)格控制。轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細(xì)胞分泌III型膠原有利于休眠，而富含III型膠原的基質(zhì)的破壞通過盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶1介導(dǎo)的STAT1信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)休眠細(xì)胞的覺醒和增殖。衰老過程中微環(huán)境的改變也在進(jìn)入或退出休眠中發(fā)揮作用，成纖維細(xì)胞的年齡相關(guān)變化與黑色素瘤轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。衰老的成纖維細(xì)胞顯示出Wnt拮抗劑sFRP2的分泌增加，其在黑色素瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)對(duì)ROS介導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)的抵抗，賦予對(duì)治療的抵抗力并增加轉(zhuǎn)移。肺中的老年成纖維細(xì)胞分泌更多的sFRP1并阻斷Wnt5a介導(dǎo)的休眠誘導(dǎo)，刺激轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)。影響微環(huán)境的年齡相關(guān)變化可能解釋了治療多年后轉(zhuǎn)移性病變的復(fù)發(fā)。

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結(jié)語(yǔ)

腫瘤細(xì)胞可塑性在癌癥發(fā)生和發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性中發(fā)生著關(guān)鍵的作用。不同的可塑性模式通過增殖狀態(tài)和CSCs參與維持腫瘤生長(zhǎng)，這在轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)中也是必不可少的。可塑性還允許腫瘤細(xì)胞逃避選擇性壓力并耐藥。因此，更好地了解腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)可塑性的內(nèi)在和外在機(jī)制，可以為新的治療策略開辟道路，并在不久的將來提高患者的生存率。

參考資料：

1.Immune Checkpoint Receptors Signaling in T Cells. Int J Mol Sci.2022 Apr; 23(7): 3529.

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