作者：藥不藥

T細胞銜接器（T-Cell Engager, TCE）療法是一種通過雙特異性抗體或三特異性抗體將T細胞與靶細胞結合，從而激活T細胞攻擊靶細胞的免疫療法。

近年來，TCE療法在腫瘤治療中取得了顯著進展，并逐漸拓展至自身免疫性疾病領域。目前，全球范圍內針對自免的TCE研發管線不斷增加，呈火爆趨勢。需要注意的是，TCE火熱的同時，也不乏一些冷思考，2025年1月，IGM Biosciences宣布放棄CD20×CD3雙抗的進一步開發；官方的說法是B細胞清除深度不夠。在此背景下，本文著重盤點：TCE在自免領域的管線進展。

01 TCE與自免

自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化癥等）的核心病理機制之一是異常活化的B細胞介導的免疫反應。因此，通過TCE療法深度清除B細胞，有望為多種自身免疫性疾病帶來新的治療策略。

深度清除B細胞：相較于傳統單抗（如利妥昔單抗），TCE可更持久地清除B細胞，覆蓋其全生命周期（如CD19靶向）或成熟階段（如BCMA靶向）。

安全性優化：通過結構設計（如低親和力CD3臂、空間構象位阻等）降低CRS風險。

便利性：作為“現貨型”療法，無需個體化制備，可皮下注射，患者依從性優于CAR-T。

02 全球TCE自免管線梳理

目前，全球范圍內針對自身免疫性疾病的TCE研發管線，主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等靶點組合。以下是部分代表性管線及進展，整體看還是基于CD19的靶點項目最多，BCMA和CD20兩個靶點項目數量相當，幾乎所有管線都還處于臨床I期階段。

03 靶點之爭：CD19 vs. BCMA

2024年9月，新英格蘭醫學雜志(NEJM)刊發了兩篇case reports， 利用強生公司的BCMA/CD3雙抗Teclistamab對自身免疫性疾病進行治療探索，5例病人分別是SLE，RA，系統性硬化，炎癥性肌病和干燥綜合征，都取得了令人振奮的臨床治療效果。

關于自身抗體（auto-antibody）相關的自免疾病，大家討論的焦點之一，如果是TCE或CART單獨靶向CD19可能不太夠，因為很多auto-antibody是由long-lived plasma cell（LLPC）產生的，而LLPC往往不表達CD19，BCMA是LLPC的主要marker之一。在這兩篇NEJM的文章中，我們看到一個出乎意料的結果，在使用Teclistamab后，不僅病人的漿細胞基本都被清除，外周的CD19+B細胞也幾乎完全清除，這就引來一個疑問，（auto-antibody）相關的自免疾病是不是只需要靶向BCMA就夠了？CD19靶向相比BCMA有沒有優勢？

筆者認為答案或許不是絕對的，首先NEJM的兩篇關于Teclistamab的報道是檢測外周血中漿細胞和CD19+B細胞的變化，那比如RA病人，組織local部位的漿細胞和CD19+B細胞清除深度和廣度是否也和外周血一樣還有待更深入的研究；

其次，過往眾多臨床研究證實BCMA-CD3導致的病人免疫力(IgG/IgM/IgA)降低遠高于CD19-CD3，導致病人感染風險大大增加，如果針對的是自免患者這個風險還是值得高度重視（獲批上市的幾款BCMA-CD3雙抗 ≥3級感染風險平均超過30%，而CD19-CD3雙抗 ≥3級感染風險不超過10%）；

另外，BCMA-CD3會把LLPC細胞清除，這樣可能會導致過往的疫苗接種失效，增加病毒感染風險。所以，BCMA-CD3相比CD19-CD3可能會有更優的臨床獲益，但也會面臨更多風險，所以到底哪個靶點更優還得根據不同的自免疾病，疾病的難治程度以及風險獲益比進行綜合權衡。

04 TCE自免管線BD進展

TCE 在自免領域的臨床研究不斷推進，吸引了眾多藥企紛紛布局TCE自免管線，商務合作活動頻繁，交易金額屢創新高。

過去一年諸多藥企通過授權許可、NewCo、合作研發等多種模式積極布局。這些合作加速了TCE 在自免領域的研發進程，為藥企帶來新的研發思路與技術，重塑了市場格局，更重要的是為患者治療帶來了新的希望，有望增加治療選擇并提高治療效果與安全性 。

05 臨床進展

1. 安進的Blinatumomab（CD3/CD19雙抗）

- 2024年4月，《Nature Medicine》發表的研究顯示，Blinatumomab在多藥耐藥性類風濕性關節炎（RA）患者中顯著減少了關節腫脹和壓痛，并改善了滑膜炎癥。

- 2024年6月，《European Journal of Cancer》發表的數據顯示，Blinatumomab在系統性硬化癥（SSc）患者中實現了皮膚評分和肢端灌注的改善。

2. 強生的Teclistamab（CD3/BCMA雙抗）

- 2024年9月，《新英格蘭醫學雜志》報道，Teclistamab在重癥系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中實現了B細胞和漿細胞的快速清除，蛋白尿顯著下降，抗雙鏈DNA抗體水平恢復正常。

3. IGM Biosciences放棄CD20×CD3雙抗

該公司2025-01-09宣布了一項戰略更新，決定停止進一步開發基于IgM的CD20×CD3雙特異性抗體T細胞接合劑imvotamab，以及基于IgM的CD38×CD3雙特異性抗體T細胞接合劑IGM-2644，用于自身免疫疾病的治療。IGM Biosciences首席執行官Mary Beth Harler醫學博士表示，Imvotamab在類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡的1b期研究中獲得的中期數據顯示，B細胞的耗竭深度和一致性不足以達到我們對成功的高標準，鑒于這些發現，我們決定停止imvotamab的進一步開發。

Imvotamab是第1個宣布開發自免失敗的TCE項目，官方的說法是B細胞清除深度不夠，筆者認為可能有幾個方面的原因：

1）CD20表達廣譜性不如CD19，這個基本是業內公認的，并且CD20表達不能覆蓋漿細胞，所以B細胞清除深度在同等條件下大概率是要弱于CD19-CD3 TCE的。

2） Imvotamab在早期開發淋巴瘤適應癥時期基本就屬于一款已經失敗的產品，ORR相比獲批上市的CD20-CD3 TCE Golifitamab和Epcoritamab來說要差不少，所以寄希望于原本療效就不是非常好的產品做自免，成功概率原本就比較低。

3） Imvotamab是IgM Biosciences引以為傲的IgM平臺開發的產品，分子量超大，對于藥物在體內的滲透性有比較大的影響，特別是對于開發自免適應癥所要求的組織local部位B細胞深度清除顯然是非常不利的因素。

4. 羅氏CD20-CD3雙抗Mosunetuzumab

2022-01-11正式開始SLE臨床I期試驗，Clinicaltrials網站顯示該試驗已經于2024-12-17結束，實際招募人數為18人，目前還未披露臨床數據后后續開發計劃，筆者大膽推測Roche可能會放棄Mosunetuzumab在SLE適應癥的繼續開發。潛在的原因包括競品關系、療效不具備競爭優勢以及Roche重新開發了一款2:1結構的CD19-CD3 TCE在進行自免適應癥開發。

5. 天勱源和2024年11月在美國風濕病學會年會匯報了CD3/CD19雙抗治療SLE的IIT臨床數據。

背景與目的： 本研究旨在探討A-319是否能夠通過清除CD19+B細胞來治療重癥/難治性系統性紅斑狼瘡 （ SLE）患者，并重置自身免疫。A-319已證明可在血液惡性腫瘤患者中清除CD19+B細胞（半衰期為4-8小時） 。

方法：研究納入了中重度難治性SLE患者，并給予A-319治療。在第1周，患者在第1天、第3天和第5天接受0.05μg/kg/天的A-319治療，持續24小時靜脈輸注。在第2-4周，患者在第1天、第3天和第5天接受0.3μg/kg/天的A-319治療，持續6小時靜脈輸注。研究對患者的安全性、PK和PD參數（包括外周血B細胞計數、自身抗體和其他疾病相關生物標志物）以及療效進行了長達1年的評估。該研究已獲得當地醫院倫理委員會的批準，并注冊為NCT06400537。

結果：共有6名SLE患者（SLEDAI-2K評分：8-16）接受了A-319治療。患者基線特征見表1。患者的SLE病程中位數（范圍）為7.5年（0.5-10年）。其中，患者006患有嚴重的SLE，伴有狼瘡性腎炎（LN）和腦病。兩名患者存在疾病重疊，分別伴有系統性硬化癥（001）和類風濕關節炎（002），五名患者（001、002、004、005和006）同時伴有LN。所有患者在治療期間均出現1-2級發熱（藥物相關），未觀察到其他藥物相關不良事件，包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）、骨髓抑制、低γ球蛋白血癥或感染。

在第1周觀察到外周血CD19+B細胞的快速耗竭。患者001在第2周和第4周的CD19+B細胞恢復至基線水平的>10%（見圖1A）。患者001的自身抗體水平顯著下降，包括抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗染色質抗體、抗SCL-70抗體和抗RNP 68抗體（見圖1B），并在第8周達到最低水平。

此外，該患者的C4和IgE水平在第15天恢復正常，C3和尿總蛋白水平在第8周恢復正常。患者的SLEDAI-2K評分在第8周得到改善，患者001、002和003的評分分別從基線的12分降至4分、8分降至0分、16分降至4分（見表2）。患者002的DAS-28 CRP評分從基線的5.83分改善至第2周的1.96分，患者003的SLE相關血管炎在第2周得到改善（見圖1C）。

結論：A-319在重癥/難治性SLE患者中耐受性良好，未出現細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）或其他常見于T細胞介導B細胞耗竭療法的安全性問題。A-319（0.05+0.3μg/kg）治療在第2周就顯示出快速的B細胞耗竭、自身抗體水平降低以及器官功能改善。部分患者在第2周觀察到B細胞的恢復。這些結果表明，A-319能夠快速重置SLE患者的自身免疫，并使B細胞庫恢復正常。

6.惠和生物宣布將在2025 AACR公布CC312（CD19/CD28/CD3三特異抗體）自免臨床研究數據

2024年8月，CC312在中國的SLE臨床IND申請獲批，CC312的自免適應癥拓展目前正在開展IIT臨床研究。根據2025-03-06惠和生物微信公眾號披露的公開信息提到，在Ex-vivo實驗中，采用SLE、RA等患者的PBMC，在多輪B細胞刺激后，CC312克服了T細胞耗竭，展示了優于CD3xCD19雙抗的B細胞殺傷效果；在SLE小鼠體內藥效模型中，CC312也展示出了徹底清除外周漿B細胞、抗dsDNA抗體和血清hIgG的能力，且顯著優于CD3xCD19雙抗；同時CC312還呈現對腎臟B細胞和IgG沉積徹底的清除能力。

最新的SLE臨床研究數據顯示了其良好的耐受性和安全性，低劑量組的CC312在中重度復發/難治性SLE患者中，一周內即可觀察到外周血B細胞的耗竭，且多名患者SLEDAI-2K評分均有顯著下降，并伴有anti-dsDNA抗體、蛋白尿和自身抗體等減少，多名患者達到了SRI-4的應答療效。因此，CC312對系統性紅斑狼瘡患者產生了良好的治療效果，這為系統性紅斑狼瘡患者帶來了一種全新的，且安全有效的治療選擇。

7. 羅氏RO7507062（CD19/CD3）

SLE國際多中心臨床I期試驗20231218正式開始，計劃入組70人（NCT05835986）。

8. 神州細胞SCTB35（CD20/CD3）

SLE中國多中心臨床I期試驗20241107正式開始，計劃入組168人（CTR20244176）。

9. 諾華PIT565（CD3/CD2/CD19）

SLE國際多中心臨床I期試驗20241208正式開始，計劃入組54人（NCT06335979）。

10. 艾博生物ABO2203

2024年12月24日，艾博生物ABO2203（CD3/CD19 mRNA-LNP）治療自身免疫性疾病的IIT臨床試驗在Clinicaltrials.gov上注冊NCT06747156。該IIT臨床在上海瑞金醫院進行，計劃入組26例自免患者，包括但不限于系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、系統性硬化癥、特發性炎癥性肌病等。

11. Cullinan Therapeutics CLN-978（CD19/CD3）

SLE國際多中心臨床I期試驗202501正式開始，計劃入組24人（NCT06613360）。

12. 百利GNC-038（4-1BB/CD3/PDL1/CD19）

SLE（CTR20250677）和RA（CTR20250678）中國多中心臨床I期試驗20250227正式開始，分別計劃入組54人，IV QW給藥，總共給藥兩次，給藥劑量0.5-16.0mg/人。

13. 康諾亞CM336

2025年03月03日，中國醫學科學院血液學研究所啟動了康諾亞研發的BCMA-CD3 CM336治療免疫性血小板減少癥的IIT臨床研究（NCT06799611），計劃入組20名患者。

06 未來展望

TCE療法在自身免疫性疾病領域的應用前景廣闊。隨著技術的不斷迭代，如雙抗向三抗的拓展，雙靶點組合等，以及親和力優化等，TCE藥物有望進一步降低CRS等不良反應，提高治療的安全性和有效性。然而目前TCE療法在自免疾病方面的療效數據還停留在IIT臨床，缺乏正式的臨床數據驗證，并且適應癥布局方面也是相當的內卷，幾乎清一色的SLE，競爭格局是各家企業不得不考慮的現實問題，如果還沒正式啟動臨床試驗，再做的意義可能也就不大了。

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參考文獻：

1. cullinan-corporate-presentation-2-27-2025

2. Subklewe, M. et al. Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: a case study. Eur. J. Cancer204, 114071 (2024).

3. Hagen, M. et al. BCMA-targeted T-cell-engager therapy for autoimmune disease. N. Engl. J. Med.391, 867–869 (2024).

4. Alexander, T., Kronke, J., Cheng, Q., Keller, U. & Kronke, G. Teclistamab-induced remission in refractory systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med.391, 864–866 (2024).

5. Bucci, L., Hagen, M., Rothe, T. et al. Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis. Nat Med30, 1593–1601 (2024).

6. Mei C, et al. A-319, a CD3 X CD19 T Cell Engager (TCE), for the Treatment of Severe/Refractory SLE: Early Evidence of Rapid Reset of Disease-Specific Autoimmunity [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9).

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