碳水化合物在眾多生物過程中發揮著關鍵作用，其中代謝穩定的C-糖苷因在抗癌及抗糖尿病藥物開發中的巨大潛力，成為O-糖苷的優選替代物（圖1a）。因此，開發簡潔、高效的C-糖苷合成策略至關重要。自由基C-糖基化因其廣泛的底物適用性和優異的官能團耐受性而備受關注，然而，該領域仍面臨糖基供體活化困難、合成效率低、原子經濟性不足及副產物過多等挑戰（圖1b）。盡管底物控制策略已取得顯著進展，但基于反應條件調控的發散性合成仍處于探索階段。填補這一空白對于推動可持續化學合成至關重要。

近年來，自由基糖基化的蓬勃發展主要得益于新型糖自由基前體的開發與應用。其中，氧基糖自由基前體因其來源廣泛、簡單易得，可直接從天然糖類一步生成，展現出重要的研究價值和潛力。然而，由于C–O鍵解離能較高，基于氧基糖自由基前體的糖苷化研究仍十分受限（圖1c）。目前，常用策略通常涉及將醇羥基轉化為活性離去基團，如糖基漢斯酯或糖基環氧化合物，但這些方法在原子經濟性、制備便捷性及穩定性方面仍存在挑戰（圖1d）。因此，亟需開發兼具高原子經濟性、易得性和操作簡便性的新型氧基糖自由基前體，以實現綠色、溫和、高效的C-糖苷化反應。糖基苯甲酸酯是一類經典且常見的糖基給體，作為糖基氧鎓離子的前體，已廣泛應用于兩電子取代反應，在糖類合成領域作出了重要貢獻。然而，利用糖基苯甲酸酯作為糖自由基前體進行自由基糖苷化研究尚未見報道，主要受限于缺乏有效的催化體系來斷裂異頭位C–O鍵。

近年來，二氧化碳自由基負離子作為一種綠色高效的強還原劑，在惰性鍵的還原轉化領域取得了許多重要突破。受此啟發，針對自由基糖苷化面臨的挑戰，上海交通大學變革性分子前沿科學中心朱峰/楊波團隊融合最新反應技術，并基于新的反應機理，開發了一種溫和的光催化C-糖苷化體系。該體系通過甲酸鹽生成強還原劑CO???和激發態[PC]*，并結合Br?nsted酸促進還原中間體的C-O鍵斷裂，從可實現高效的天然1-羥基碳水化合物脫氧C-糖苷化（圖1e）。重要的是，該方法僅需通過簡單調整反應條件（是否添加甲酸鹽），即可實現烷基和烯基C-糖苷的發散性合成，成為少數可切換、基于反應條件控制的發散性C-糖苷化反應。本研究的創新之處在于首次利用最簡單的糖基苯甲酸酯作為糖自由基前體，并以 CO??? 作為綠色還原劑，實現C-糖苷的高效、高選擇性發散性合成，為綠色、無痕的C-糖苷化研究提供了新的策略和方法。

圖 1. 研究背景和設想

在烯基C-糖苷的最優反應條件下，作者對1,1-二取代烯烴的底物適用性進行了系統考察，均以良好至中等的收率成功獲得烯基C-糖苷。結果表明，該反應對多種官能團均具有良好的兼容性，包括吸電子和給電子基團（圖2a）。此外，該策略適用于不同類型的糖，包括具有不同取代基的五碳糖和六碳糖。在烷基 C-糖苷的最優反應條件下，該反應同樣表現出廣泛的底物兼容性，適用于各種 1,1-二取代烯烴以及不同取代基和糖型的糖類化合物（圖2b）。值得注意的是，該體系對反式 β-苯硼酸衍生物具有良好的反應性，能夠高效生成相應的苯乙烯基C-糖苷（圖2c）。

圖 2. 代表性底物

此外，作者進一步評估了該方法的合成應用價值（圖3）。克級規模反應、脫保護反應及一鍋法反應均表現出優異的收率，充分驗證了該策略的實用性和可擴展性。同時，通過簡便的兩步合成，全無保護的甘露糖可高效轉化為相應的烯基糖苷產物，進一步凸顯了該方法在實際合成中的廣泛適用性和高效性。

圖 3. 合成應用研究

隨后，作者設計并開展了一系列機理驗證實驗。自由基捕獲實驗和自由基鐘實驗明確證明了該反應的自由基特征。轉化實驗結果顯示，烯基碳糖苷與烷基碳糖苷產物之間無法相互轉化，進一步佐證了兩者的獨立生成路徑。氘代實驗則揭示了兩類產物在生成機制上的本質區別。此外，結合循環伏安法、紫外吸收實驗及熒光淬滅實驗，深入闡明了反應過程中糖自由基的產生機制（圖4）。

圖 4. 反應機理研究

最后，基于上述實驗結果，作者提出了烷基碳糖苷與烯基碳糖苷的可能反應機理，并深入探討了關鍵反應步驟的差異性。尤其是在烷基碳糖苷的催化過程中，甲酸鹽經過連續光子誘導電子轉移（conPET）過程生成高還原性的CO???，高效驅動惰性C-O鍵的斷裂，這一過程對于調控反應路徑、精準構建糖苷產物起到了至關重要的作用。此外，該機理研究不僅為理解自由基糖基化提供了新的視角，也為未來可控的發散性糖苷合成策略奠定了理論基礎（圖5）。

圖 5. 可能的反應途徑

綜上所述，朱峰/楊波團隊首次實現了簡單糖基苯甲酸酯作為糖自由基前體，并采用CO???作為還原劑，成功實現了可調控發散性（條件控制）合成烯基和烷基C-糖苷。這一工作不僅為氧基糖基給體參與的自由基糖苷化開辟了新的研究方向，豐富了CO???在有機合成中的應用，還展示了光化學、自由基化學和糖化學的多學科協作，為解決糖類合成中的重要挑戰提供了創新性解決方案。上述研究成果近期以" Switchable Divergent Photocatalytic C-Glycosylation of Glycosyl Benzoates"為題發表在Angew. Chem. Int. Ed.。變革性分子前沿科學中心博士生韓陽為論文的第一作者，朱峰副教授和楊波助理研究員為論文共同通訊作者。上述研究工作得到了科技部重點研發項目青年科學家項目、國家自然科學基金和上海市科委等資助。

文章鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202504504

導師介紹

朱峰，上海交通大學變革性分子前沿科學中心課題組長，長聘教軌副教授，博士生導師，入選國家級人才計劃青年項目、上海市領軍人才計劃、上海市揚帆計劃、唐仲英青年學者、小米青年學者等項目，并擔任國家重點研發計劃青年項目首席科學家。研究方向主要聚焦于糖化學合成、蛋白質化學修飾和糖化學生物學等領域。

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