▎追溯

2025年3月21日，藥監局網站顯示信達生物PD-1/IL-2融合蛋白新藥IBI363擬納入突破性治療，用于既往未經過系統性治療的不可切除局部晚期或轉移性肢端型及黏膜型黑色素瘤。

在此前，2025年3月3日，信達生物制宣布，其全球首創PD-1/IL-2α-bias雙特異性抗體融合蛋白IBI363單藥治療對比帕博利珠單抗（Keytruda?）的關鍵注冊研究完成首例受試者給藥，用于治療在既往未經過系統性治療的不可切除局部晚期或轉移性黏膜型及肢端型黑色素瘤。

此項研究（NCT06797297）是一項隨機、多中心的關鍵臨床研究，計劃評估IBI363單藥對比帕博利珠單抗單藥在既往未經過系統性治療的不可切除局部晚期或轉移性黏膜型及肢端型黑色素瘤受試者中有效性和安全性，研究的主要終點為遵照RECIST v1.1標準，由獨立影像學評審委員會（IRRC）評價的無進展生存期（PFS）。

安全性方面，截至目前，全球已有幾百例晚期實體瘤患者接受IBI363單藥或聯合治療，總體安全性可控，常見治療相關不良反應包括關節痛、貧血、甲狀腺功能異常、皮疹，均為PD-1/PD-L1、IL-2治療常見不良事件，臨床常規治療可控。

信達在《nature cancer》提到的重要理論是，在腫瘤細胞內有一群腫瘤特異性T細胞（tumor-specific T cells，TSTs）表達CD8，PD1，CD25，α-biased IL-2突變體可以更有效的激活腫瘤特異性T細胞，TSTs高表達CD25，從而可以更好的接收到α-biased IL-2的信號。同時在外周，"not-α"IL-2能夠顯著擴增外周T細胞，而α-biased IL-2突變體則更偏向于擴增外周Treg細胞，從而減少IL-2帶來的毒性作用。使得α-biased IL-2具有更優的抗腫瘤活性，且安全性更高。

從目前的臨床數據中展現出來的安全性和有效性，無不在顯示著IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)可能會是一場新的藥物革命。而且打破了以往的所有認知。

除了文章，專利中也給出了一定的開發信息，未必是信達開發的全貌，但也是該藥物開發過程中的精髓。

專利WO2023045977A1展示，做了幾種類型的改造如以2149為代表的弱化IL-2Rβγ 的結合，不對IL-2Rα進行改造，另一個是以2214為代表的同時對IL-2Rα和IL-2Rβγ進行弱化改造。

改造后的PD1/IL2抗體融合蛋白，在一定程度都存在依賴PD1信號激活的特性。

無論IL2改造方向如何，PD1/IL2抗體融合蛋白均依賴PD1表達呈現更好的順式激活效果。而信達的思路非常明確盡可能尋找窗口更大候選藥物。

在后續動物實驗中，信達主要就2214和2149展開主要研究。通過對于專利寫作的分析，可以看出信達將2149定為候選。

在2149對比IL-2Rβγ偏向結合的抗體融合蛋白2061（來自羅氏IL2偏向性抗體融合蛋白，專利US20180326010A1）療效和安全性的體內藥效實驗中，2149具有更高的安全性，能夠給予更高的藥物劑量，在2061給藥組，20mg/kg，40mg/kg開始出現大量死亡，最高耐受劑量為10mg/kg，而2149具有更好的安全性，40mg/kg劑量組仍然耐受，在最,高耐受劑量下，2149給藥組，7只小鼠中有3只小鼠腫瘤完全消退，而2061給藥組僅有1只小鼠腫瘤完全消退。2149比2061藥效更優，且更為安全，具有更高的治療窗口。如下表。

專利中，沒有給出2214和2149的直接藥效對比，我們可以參考《nature cancer》文章中的數據，將IL-2Rβγ和IL-2Rα均做弱化處理的IL-2nα/N88D
藥效要弱于α-biased IL-2。而2214的設計便是弱化IL-2Rβγ和IL-2Rα的結合，2149為α-biased IL-2設計。

專利也給出了可以對比的痕跡，比如同樣在MC38-PD1人源化小鼠模型中，2149體現了更好的腫瘤消除作用。

IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)項目負責人何開杰博士給出了他的解釋：“2214的藥效要弱于2149，主要原因是2149為PD1加CD25雙重拉動，活性更強”。

同時，信達對于成藥性也做了很多摸索，比如對于73-83AA所處loop結構的優化，從而使得IBI363具有更好的成藥性，穩定性，表達量和純度均有很大提高。

羅氏也開發過α-biased IL-2融合蛋白（IL-2Rα-biased IL-2m (T3A, N88D, C125A) IgG1- fusion protein），而主要用于自免疾病的治療，涉及的主要位點，信達也作為其改造組合的選擇位點之一。當然其它α-biased IL-2融合蛋白開發的公司也有很多，改造位點也存在多樣性。這些公司的思路跟羅氏一樣均選擇用于自免，信達是首家用于腫瘤，無疑是一種創舉。

最終能夠走出IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)這樣的項目，信達內部研發團隊完全是以實驗數據為導向。對于候選藥物的確定也有糾結，最終還是選擇相信內部研究數據。這也是我在跟何開杰博士交流的過程中深切體會到的一點。

IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)若保持目前的數據，獲批上市只是時間問題。當然，IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)最終的目標，肯定是超越K藥。成為新一輪的藥物研發浪潮的開始。

接下來重新回顧IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)部分臨床數據。

IBI363 (PD-1/IL-2α-bias)在3mg/kg劑量組，共15例受試者接受了至少一次基線后腫瘤評估，其中ORR達到46.7%, DCR 80.0%

在37例接受≥0.3mg/kg IBI363的肺鱗癌受試者中（其中36例既往接受過PD-(L)1治療,1例既往接受過TCE治療），13例患者獲得PR，ORR達到35.1%，DCR為75.7%。截止日期時，肺鱗癌的中位隨訪時間為5.7個月，中位PFS為5.5個月（95% CI, 3.2-6.9），13例PR患者中有11例仍處于緩解狀態。

37例既往接受過免疫治療的黑色素瘤患者接受了≥1mg/kg IBI363治療并至少接受了一次基線后腫瘤評估，11例患者獲得了客觀緩解，包括1例CR和10例PR，ORR和DCR分別為29.7%和73.0%。

安全性方面，最常見的治療相關不良事件（TRAE）是關節痛、貧血和甲狀腺功能異常。三級或以上TRAE的總體發生率為23.9%，三級或以上免疫相關不良事件(irAE)的總體發生率為10.4%。3mg/kg Q3W劑量組的38例受試者中，13.2%的患者發生了三級或以上TRAE，安全譜與總體人群類似，未發現新的安全性風險。

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