近期，西湖大學(xué)楊劍教授課題組開發(fā)了一種名為 gsMap 的新方法，能夠以單細(xì)胞水平分辨率識別出與復(fù)雜疾病相關(guān)的細(xì)胞，并明確它們在組織中的分布情況。

他們通過整合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)和全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)，將人類復(fù)雜性狀和疾病相關(guān)細(xì)胞的空間分布進(jìn)行精確定位，揭示了不同腦區(qū)中與精神分裂癥、抑郁癥等性狀相關(guān)神經(jīng)元的空間模式差異。

值得一提的是，這種方法具有極高的靈活性。在這項(xiàng)研究中，既使用了人類全基因組研究的數(shù)據(jù)，也涉及了小鼠胚胎、成年小鼠大腦以及獼猴大腦皮層的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)。

這表明該方法可以跨越不同物種，甚至不僅限于人類研究。該技術(shù)為復(fù)雜疾病的診斷、治療和研究提供指導(dǎo)，并有望應(yīng)用于制藥領(lǐng)域。目前，該方法已在 GitHub 開源，方便該技術(shù)應(yīng)用在更廣泛的領(lǐng)域。

（來源：楊劍）

近日，相關(guān)論文以《與人類復(fù)雜性狀相關(guān)細(xì)胞的空間分辨映射》（Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits）為題發(fā)表在Nature[1]。

西湖大學(xué)博士研究生宋立陽和陳文浩是共同第一作者，楊劍教授是通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：Nature）

復(fù)雜疾病的研究和治療充滿挑戰(zhàn)，尤其是精神類疾病。盡管研究人員已經(jīng)開展了大量相關(guān)研究，但要確定究竟有多少基因是易感基因，仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)（注：易感基因是指那些在某些情況下，由于其功能或表達(dá)的差異，就會使一些人更容易患上特定疾病的基因）。

復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾病的遺傳基礎(chǔ)可能比我們想象的更為復(fù)雜。以精神分裂癥為例，其易感基因數(shù)量眾多，實(shí)際上，并沒有哪個(gè)基因的效應(yīng)顯著到足以解釋整個(gè)疾病。

全基因組關(guān)聯(lián)研究提供的重要突破在于，它能夠在大規(guī)模人群中通過 DNA 測序來尋找與疾病相關(guān)的基因變異。

相關(guān)研究表明，對于精神分裂癥至少已經(jīng)定位到幾百個(gè)易感基因。然而問題在于，這些基因究竟在身體的哪個(gè)部位、哪些細(xì)胞中發(fā)揮作用，從而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展，目前尚不清晰。

（來源：Nature）

空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)可以對組織切片進(jìn)行高精度檢測，精度可以達(dá)到單個(gè)細(xì)胞級別。通過對細(xì)胞進(jìn)行檢測，能夠了解基因表達(dá)的活躍程度，包括哪些基因上調(diào)和下調(diào)，哪些基因在活躍表達(dá)，以及哪些基因處于關(guān)閉狀態(tài)。每個(gè)細(xì)胞都可以通過一組基因表達(dá)標(biāo)簽進(jìn)行識別，這相當(dāng)于為細(xì)胞提供了獨(dú)特而精準(zhǔn)的標(biāo)識“專屬標(biāo)記”。

gsMap（genetically informed spatial mapping of cells for complex traits）方法正是基于全基因組關(guān)聯(lián)研究和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)。它以基因?yàn)闃蛄海瑢⒒蚺c疾病之間的關(guān)聯(lián)以及基因在細(xì)胞空間分布之間的關(guān)系結(jié)合起來，從而揭示出與疾病最相關(guān)的細(xì)胞。

楊劍表示：“通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，能夠繪制出每個(gè)細(xì)胞內(nèi)部基因表達(dá)的活躍狀態(tài)圖。”

實(shí)際上這是一個(gè)溯源的過程：如果某個(gè)細(xì)胞中高表達(dá)的基因與疾病易感基因的重疊比例越高，這個(gè)細(xì)胞就可能與疾病越相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中的所有細(xì)胞進(jìn)行掃描，找出與疾病最相關(guān)的細(xì)胞群體。

研究的結(jié)果并非一蹴而就，而是在不斷探索中迭代而來。實(shí)際上，研究人員開發(fā)的第一個(gè)版本效果并不理想，主要原因在于建模時(shí)過于理想化，沒有充分考慮到實(shí)際數(shù)據(jù)的質(zhì)量問題。

當(dāng)時(shí)，他們使用的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，由于其存在大量缺失值和噪聲較多，使得最初的設(shè)計(jì)方案在實(shí)際應(yīng)用中效果不佳。

為了解決這些問題，研究人員多次調(diào)整方案，包括引入圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的 AI 方法來對數(shù)據(jù)進(jìn)行降噪處理，進(jìn)而提升數(shù)據(jù)的信噪比。

改進(jìn)后的方案測試結(jié)果效果良好。楊劍指出，未來隨著 AI 融入和技術(shù)進(jìn)步，其在處理各類數(shù)據(jù)時(shí)將變得更加高效，性能也會更加強(qiáng)大。

（來源：Nature）

這項(xiàng)研究為了解與復(fù)雜疾病密切相關(guān)的具體細(xì)胞提供了新方法，并為復(fù)雜疾病的診斷、治療和研究提供指導(dǎo)。

一方面，該技術(shù)有望在復(fù)雜疾病相關(guān)的制藥領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。一旦明確哪些細(xì)胞與特定疾病最相關(guān)，通過一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，有助于藥物的精準(zhǔn)遞送。

具體而言，藥物的作用將不再局限于人體全身，而是精準(zhǔn)地作用于特定的細(xì)胞。不僅能大量減少用藥量，顯著降低藥物副作用，還有望因精準(zhǔn)遞送和局部藥量充足提升而藥效。

另一方面，通過整合組學(xué)數(shù)據(jù)，能夠更精準(zhǔn)地定位疾病的易感基因，這一信息對于創(chuàng)新藥物的研發(fā)至關(guān)重要。

楊劍解釋說道：“當(dāng)創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段時(shí)，如果能夠明確它與疾病的關(guān)聯(lián)性，那么藥物在臨床試驗(yàn)中的成功率將大大提高。”

實(shí)際上，任何從事空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)研究的領(lǐng)域都可以運(yùn)用這種方法，來探究空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中相關(guān)疾病與哪些細(xì)胞最為相關(guān)。據(jù)了解，已經(jīng)有植物育種領(lǐng)域的研究人員應(yīng)用這種方法，基于此，未來動物育種領(lǐng)域也可能是應(yīng)用方向之一。

“這就像開啟了新的大門，而目前我們所做的還只是初步探索。未來，隨著空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)在更多物種中的應(yīng)用，有望能夠把人類復(fù)雜疾病的研究拓展到其他動物模型，甚至可以覆蓋人類的不同發(fā)育階段。”楊劍表示。

盡管目前人類成年大腦、胚胎以及各種臟器的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)還相對匱乏，但該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，隨著技術(shù)的發(fā)展和數(shù)據(jù)的積累，這一領(lǐng)域的研究將不斷深入。未來有望在全身各個(gè)部位、不同發(fā)育時(shí)期精準(zhǔn)定位出與疾病最相關(guān)的細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)真正的“時(shí)空定位”。

參考資料：

1.Song, L., Chen, W., Hou, J. et al. Spatially resolved mapping of cells associated with human complex traits.Nature(2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08757-x

運(yùn)營/排版：何晨龍