全球真菌感染的嚴(yán)峻形勢(shì)和耐藥性問(wèn)題正日益引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。真菌感染廣泛存在于免疫功能低下的患者中，包括癌癥患者、器官移植接受者和艾滋病患者等，常導(dǎo)致嚴(yán)重的侵襲性真菌病（IFIs）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年因真菌感染而導(dǎo)致的死亡人數(shù)已接近 150 萬(wàn)，且隨著耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，這一數(shù)字仍在持續(xù)增長(zhǎng)。

目前臨床上可用的抗真菌藥物主要包括多烯類、唑類、棘白菌素類和氟胞嘧啶類等。其中，多烯類藥物 Amphotericin B（AmB）因其廣譜抗真菌活性被廣泛用于嚴(yán)重感染的救治。AmB 通過(guò)結(jié)合真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物泄漏，從而殺死真菌。然而，隨著耐藥性問(wèn)題的加劇和嚴(yán)重的腎毒性，其臨床應(yīng)用受到限制。此外，現(xiàn)有藥物的作用靶點(diǎn)相對(duì)單一，對(duì)某些罕見真菌和多重耐藥菌的療效有限，進(jìn)一步加劇了臨床治療的困境。因此，開發(fā)具有全新作用機(jī)制的新型抗真菌藥物成為迫在眉睫的任務(wù)。

在此背景下，中國(guó)藥科大學(xué)多靶標(biāo)天然藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王宗強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)藥學(xué)院尚卓教授團(tuán)隊(duì)，取得了突破性進(jìn)展。他們從微生物基因組中挖掘潛在的生物活性化合物。王宗強(qiáng)和尚卓團(tuán)隊(duì)正是借助這一策略，從超過(guò) 30 萬(wàn)株細(xì)菌的基因組中篩選出了一種由鏈霉菌（Streptomyces netropsis）產(chǎn)生的全新天然產(chǎn)物——Mandimycin。這種化合物以其獨(dú)特的糖基修飾結(jié)構(gòu)和廣譜抗真菌活性，成為新一代抗真菌藥物的有力候選。該研究成果以“A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane”為題發(fā)表在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用計(jì)算機(jī)篩選，從超過(guò) 30 萬(wàn)個(gè)細(xì)菌的基因組中識(shí)別出潛在的生物合成基因簇。他們聚焦于多烯大環(huán)內(nèi)酯類化合物的基因簇，最終在鏈霉菌 Streptomyces netropsis 中發(fā)現(xiàn)了 Mandimycin 的相關(guān)基因。通過(guò)基因組挖掘和合成生物學(xué)手段，團(tuán)隊(duì)成功重建了 Mandimycin 的生物合成途徑，并在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)了有效生產(chǎn)。

在篩選過(guò)程中，研究人員通過(guò)生物信息學(xué)分析，基于糖基化修飾的特征鎖定了 Mandimycin。與傳統(tǒng)的多烯類藥物相比，Mandimycin 獨(dú)特的三糖基修飾結(jié)構(gòu)為其帶來(lái)了廣譜的抗真菌活性。在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中，它表現(xiàn)出了對(duì)包括耐藥菌株在內(nèi)的多種致病真菌的顯著抑制作用，顯示出極高的臨床應(yīng)用潛力。

圖 | 天然抗真菌分子

在進(jìn)一步研究中，團(tuán)隊(duì)探討了 Mandimycin 的作用機(jī)制。與經(jīng)典的多烯大環(huán)內(nèi)酯類藥物 AmB 不同，Mandimycin 并不通過(guò)結(jié)合麥角固醇發(fā)揮作用。相反，研究人員通過(guò)紫外—可見光譜法和等溫滴定量熱法等技術(shù)，證實(shí) Mandimycin 能夠與真菌細(xì)胞膜中存在的各種類型的磷脂結(jié)合，形成類似于“磷脂海綿”的復(fù)合物。這一作用導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)的破壞和細(xì)胞內(nèi)容物泄漏，從而殺死真菌。這一創(chuàng)新機(jī)制不僅有效繞過(guò)了真菌的耐藥性，還顯著降低了對(duì)人體細(xì)胞的毒性。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，即便在對(duì)AmB產(chǎn)生耐藥性的真菌株中，Mandimycin 依然保持了出色的抗真菌活性。

圖 | Mandimycin 破壞了真菌細(xì)胞膜的完整性

為了進(jìn)一步評(píng)估 Mandimycin 的臨床潛力，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中進(jìn)行了體內(nèi)療效和安全性測(cè)試。結(jié)果顯示，Mandimycin 在多種真菌感染模型中展現(xiàn)出了顯著的治療效果，尤其在白念珠菌和曲霉菌感染模型中，其生存率和組織真菌負(fù)荷的改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組。此外，與傳統(tǒng)抗真菌藥物相比，Mandimycin 表現(xiàn)出較低的腎毒性和良好的生物相容性。在最高有效劑量下，小鼠的腎功能和肝功能指標(biāo)均保持在正常范圍內(nèi)，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在臨床應(yīng)用中的安全性。

研究人員還通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，Mandimycin 具有較長(zhǎng)的半衰期和優(yōu)異的組織穿透性，為其在嚴(yán)重真菌感染中的應(yīng)用提供了重要支持。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同表明，Mandimycin 有望成為未來(lái)抗真菌藥物領(lǐng)域的重要新成員。

Mandimycin 的發(fā)現(xiàn)不僅為耐藥性真菌感染的治療提供了新的解決方案，還揭示了一種全新的抗真菌作用機(jī)制。通過(guò)靶向真菌細(xì)胞膜中的磷脂而非麥角固醇，它規(guī)避了傳統(tǒng)抗真菌藥物的耐藥性問(wèn)題，同時(shí)降低了毒副作用。

這一研究成果也為天然產(chǎn)物的基因組挖掘提供了成功范例。隨著基因組數(shù)據(jù)的不斷積累和生物信息學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)可能會(huì)有更多具有臨床價(jià)值的新型藥物被發(fā)現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)表示，下一步計(jì)劃在更大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證 Mandimycin 的療效和安全性，同時(shí)推進(jìn)臨床前研究和藥物申報(bào)工作。隨著研究的不斷深入，Mandimycin 有望成為治療侵襲性真菌感染的新一代廣譜抗真菌藥物，為全球抗感染領(lǐng)域帶來(lái)新的希望。

1.Deng, Q., Li, Y., He, W. et al. A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08678-9

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