整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

為幫助肺癌患者解決診療過程中的難題與困惑，與癌共舞論壇特邀首都醫科大學附屬北京胸科醫院張紅梅教授，共同推出“醫路梅花——隨問隨答系列直播”，通過對個體病例的詳細剖析，在給出治療建議的同時，也為廣大患者提煉分享有價值的抗癌知識。

該系列直播自推出以來，廣大患者和家屬積極參與，互動區踴躍提問，切實解決了患者群體在抗癌路上的諸多疑惑。在此篇文章中，小愛整理了該系列直播的第三期精彩內容，總結出針對8個患者實際病例的精彩答疑，以期為肺癌患者們提供參考和借鑒。

病例1：患者為52歲男士，2024年8月14日確診為“右小細胞肺癌T1bN2MO IIIA 期”（局限期），并于當日開始給予1周期EP方案治療；2024年8月16日腦MR增強檢查“右側腦室旁見小結節影，大小約0.4cm，考慮轉移可能”；2024年9月3日再次腦MR，影像診斷報告為“頭增強 MRI + DWI 未見明顯異常”，因第1次EP方案后腦小結節消失遂確定為腦部轉移，分期改為“右小細胞肺癌T1bN2M1b IVA 期”（廣泛期），行1療程EC方案；后續4次聯合治療（貝莫蘇拜＋安羅替尼＋EC）達到PR；2025年1月6日開始胸部放療（45Gy，1.5Gy/次，2次/d，3周），尚未結束。

問題如下：

目前腦MR無異常，近期是否考慮腦部放療？如果放療，應為預防性還是鞏固性放療，劑量如何考慮？是否考慮海馬保護？如果不放療，鑒于小細胞肺癌增殖快的特點，腦MR監測應多久一次？

答：該病例在分期上存在一些存疑之處，究竟是 IIIA 期還是 IV 期，由于目前無法對影像進行復盤，故以報告內容及病例反饋內容為依據，界定為IV期廣泛期小細胞肺癌。該病例治療相對規范，采用了類似“ETER701”的方案（貝莫蘇拜單抗、安羅替尼和化療治療廣泛期小細胞肺癌的三期臨床），雖然首個周期未加免疫和安羅替尼，但遵循了ETER701 實驗方案模式。目前用藥后的最佳療效評估為PR。對于廣泛期小細胞肺癌，在前述強化治療之后，依據方案模式，后續應進行免疫加安羅替尼維持治療。對于達到PR和CR的患者，根據當前指南，建議進行胸部局部放療。總體而言，該患者治療較為規范。

針對第一個問題，即目前腦部核磁無異常，是否考慮腦部放療。建議進行放療，原因如下：其一，之前曾考慮存在腦轉移；其二，小細胞肺癌腦轉移發生率較高。基于此，目前建議進行腦放療。在當前無明確腦部病灶的情況下，腦放療劑量常規采用25Gy，分10次照射，為期10天的放療模式。關于是否進行海馬保護，主流觀點推薦進行海馬保護，目的是避免對認知功能造成不良影響。但任何選擇都并非絕對，例如部分轉移至海馬區的患者，進行海馬保護可能存在潛在問題。總體而言，建議進行海馬保護。

對于若不進行放療的情況，針對該病例后續監測，小細胞肺癌常規治療時，一般在兩周期治療后，至第三周期前進行復查。對于處于維持治療階段或疾病相對穩定的患者，建議每三到四個月復查一次。同時，需依據患者癥狀反應，若患者出現神經系統癥狀，包括腦部相關癥狀，應及時進行檢查。

病例2：2019年1月肺腺癌手術，切除左肺上葉1B期和左下葉楔形切除1A期，雙原發肺腺癌，有21號外顯子突變，術后6周期輔助化療。

2020年7月PET-CT發現胸膜增厚且放射值高，開始服用達可替尼至2022年3月血檢和影像都正常，后停藥8個月，2022年10月底測MRD陽性，2022年11月繼續達可替尼。

2023年6月份查出肝臟有轉移灶，測MRD有多種突變，穿刺測有21號外顯子和790突變，改服奧希替尼，7月份復查有略縮小，10月份復查有增大，11月底進行穿刺，病理顯示腺癌合并小細胞肺癌，并進行培美+卡鉑+貝伐+奧希替尼三周期化療，腫瘤略縮小，CEA達300-400多，沒有下降，12月初進行PET-CT和腦核磁，顯示只有肝臟S5和S6上有多發融合腫瘤，比較集中，大小為4.6*7公分。

2024年1月底做了肝臟轉移灶切除手術，切除S5和S6段，S8段有兩個1公分病灶術中射頻消融，手術切塊病理為腺癌浸潤（這次沒有伴小細胞肺癌），手術一個月后進行五次化療紫杉醇+卡鉑+奧希替尼，6月5日胸部和全腹部增強CT檢查結果無異常。五次化療后，服用奧希替尼單藥。6月5日是第5次化療打藥日。7月5日抽血測MRD做檢測陽性，有0.78%的21號外顯子858突變。9月12復查肺部術后支氣管殘端有新增3公分軟組織腫物，進行氣管鏡活檢。氣管鏡活檢是考慮小細胞癌，又進行化療(卡鉑+依托泊苷+恩度+奧希替尼)，化療二次復查腫瘤縮小至2公分，化療第三次后，對腫瘤進行15次放療，3Gy的照射量。放療結束后又進行第四次（卡鉑+依托泊苷+恩度+奧希替尼)，第五次化療因卡鉑過敏減掉（依托泊苷+恩度+奧希替尼)。現在是第五次化療后的二周，醫生讓按時復查觀察，平時服用奧希替尼80mg。

2025年2月26檢查CEA升到345，肝功能升到135，肝臟和腦膜、腦多發轉移灶，有頭痛的癥狀，全身乏力，打甘露醇會緩解。3月4日開始打蘆康沙妥單抗+保肝保胃藥，3月5日開始進行10次的全腦放療。

問題如下：

病人狀態尚可，是否需要再積極治療？有什么好的方案（類似小細胞局部治療后免疫類維持）可以延緩復發時間？還是只能等復發后再治療？

答：目前，患者全身治療方案采用了ADC類的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（蘆康沙妥珠單抗），同時因頭痛癥狀進行全腦放療。鑒于剛剛使用該抑制劑且正在放療，患者難以耐受更多藥物干預。一方面，通常兩個周期后進行復查，需關注患者對當前方案的耐受性；另一方面，要觀察現有方案的療效。已知ADC類藥物尤其是針對拓撲異構酶Ⅰ的藥物不良反應并不小，且目前一些關于ADC類藥物聯合其他藥物的臨床試驗，在安全性方面前期數據結果欠佳。考慮到耐受性問題，當前不建議添加特殊藥物。先實施現有方案，穩定觀察療效和耐受性，之后再考慮其他治療策略。

病例3：患者為81歲女士，2024年9月份確診右肺上葉近肺門區占位，小細胞肺癌。縱隔及右肺門，右側鎖骨上窩多發淋巴結腫大，經特瑞普利單抗+依托泊苷膠囊（五天）5次聯合治療，做加強CT顯示原發灶有逐步縮小，但新增雙肺多發結節.

問題如下：

雙肺多發結節，是免疫影響還是預示轉發？一般怎樣處理？右側頸部異常腫大淋巴結，怎樣治療才有更好的效果呢？高齡患者，伴有2型糖尿病，需要一直用聯合化療的方案嗎？

答：由于缺乏患者全面的檢查資料，初步推測該患者可能處于局限期。鑒于患者年齡較大，并未按照標準的局限期小細胞肺癌治療方案進行處置。

對于第一個問題，在沒有影像資料的情況下，難以明確雙肺多發結節是轉移灶還是免疫不良反應所致。通常，轉移灶與免疫不良反應在影像學表現上存在一定差異，盡管存在主觀判斷因素，但仍有跡可循。免疫不良反應在影像上多呈現片狀、絮狀，而轉移灶常被描述為結節狀。然而，僅依據當前“雙肺多發結節”這樣的文字描述，無法準確判斷。必須查看影像資料，才能對結節傾向于轉移還是免疫相關改變做出更有依據的判斷。對于經過5個周期治療且原發灶縮小的患者，在這一階段，雙肺出現進展是有可能的。若確定為轉移，可能需要調整治療方案；若考慮為免疫不良反應，需根據不良反應級別采取相應措施，如暫停免疫治療等。

關于右側頸部異常腫大淋巴結的治療，一般而言，當腫瘤全身治療有效時，淋巴結通常會隨之縮小。只有在全身治療穩定后，若局部淋巴結仍然顯著腫大且影響患者生活質量，才考慮進行局部治療，如放療等。但鑒于患者高齡，若頸部淋巴結僅是單純增大，未影響功能，建議暫不采取激進治療，先予以觀察。

對于高齡且伴有2型糖尿病的患者，目前所采用的化療方案劑量較小，口服依托泊苷5天的劑量與靜脈給藥相比明顯偏低，遠未達到常規劑量要求。若免疫聯合化療效果良好，病情基本穩定，后續可考慮采用免疫維持治療。但如果腫瘤未得到有效控制，則不能輕易停用化療，因為單純免疫治療可能效果欠佳。

關于依托泊苷軟膠囊節拍化療的服用方式，該藥物有25mg和50mg兩種規格，常見方案包括服用兩周停一周或服用三周停一周，具體劑量可根據患者耐受情況選擇25mg或50mg。在制定方案時，需重點關注患者是否出現惡心等消化道反應，以及骨髓功能狀況。目前該患者每次僅服用5天，劑量相對不足。

病例4：肺腺癌IVA期，驅動基因陰性，經過了7個月單免治療，最近一個月原發病灶增大（從1.8×1.2增大到3.5×1.2）。

問題如下：

后續如何治療？能否尋求降期手術？過去一個月使用了抗生素，會不會是抗生素削弱了免疫治療效果，有沒有什么彌補措施？

答：該病例信息相對簡略。對于IVA期的診斷，需明確當時評估時是否僅有一個腦轉移病灶。如果肺部是孤立病灶，且肺外僅有一個腦轉移病灶，對于此類肺癌患者，是存在接受根治性肺切除治療的可能性的。但目前并不清楚該病例具體的TNM分期。提到降期手術，降期的目的通常是因為病灶無法實現R0切除（即肉眼及顯微鏡下均無腫瘤殘留的切除），例如病灶與肺門血管存在特殊比鄰關系等情況。

對于該病例，病灶的具體位置尚不明確。如果肺部僅有這一個病灶，且腦部已進行手術或根治性放療，若該病灶為周圍型，在符合手術條件的情況下，可能無需降期即可直接進行手術。

通過補充信息得知，患者存在肺內淋巴結轉移，且為周圍型病灶。推測患者就診時，腦部病灶處理后，肺部未建議進行根治性切除，可能存在其他影響因素。對于肺內淋巴結，需要明確其 N分期（如N1代表肺門淋巴結轉移，N2代表縱隔淋巴結轉移）。N1期肺門淋巴結轉移并非手術的絕對禁忌，但對于N2期，需進一步明確縱隔淋巴結的具體情況，如淋巴結的數量、大小及是否融合等。若縱隔內淋巴結較多、較大且融合，一般不會直接進行手術，可能需要先進行新輔助治療；若對側淋巴結也存在轉移，則手術通常無法使患者獲益，也難以實現R0切除。因此，準確的N分期對于治療決策至關重要。

根據補充信息，患者64歲，存在縱隔淋巴結轉移，無對側淋巴結轉移，PD-L1表達為60%，PS 評分為0分，醫生建議采用單藥免疫治療，使用的藥物為K藥（帕博利珠單抗）。由于患者已處于IV期且存在腦轉移，手術與否處于臨界狀態，且尚不清楚縱隔淋巴結N2的具體分組情況（單發還是融合）。若淋巴結轉移負荷較大，一般不會直接進行手術，可能先進行全身誘導治療。目前需要關注縱隔淋巴結的變化情況，如是否縮小，以及明確具體轉移的區域。例如，較高位置的二區淋巴結轉移，即使手術切除，也難以確定為R0切除，因為淋巴系統是一個整體，高位淋巴結轉移可能意味著其他部位也存在轉移風險，難以徹底清除。后續可考慮進行多學科會診（MDT），評估是否可將精準放療納入治療方案。局部治療方面，放療、冷消融、熱消融等方式都可考慮，對于該患者，熱消融可能是一種選擇，但目前縱隔淋巴結的情況仍是一個隱患。

關于抗生素的使用，從專業認知角度來看，抗生素可能會對腸道微生物菌群產生影響。人體腸道微生物菌群對全身免疫功能影響較大，約占全身免疫作用的70%以上。使用抗生素有時會導致腹瀉，這就是對腸道微生物產生影響的表現之一。此外，使用抗生素說明當時患者存在感染情況，細菌感染可能導致中性粒細胞增多，淋巴細胞相對降低。無論是抗生素的作用還是感染本身，都可能影響免疫檢查點抑制劑的療效。然而，免疫治療具有長拖尾效應，僅因一個月前使用過抗生素就認定其導致腫瘤增大并不準確，腫瘤進展并非主要由抗生素使用決定。如果免疫治療仍有效，可以繼續使用，無需進行過多其他干預。有部分報道指出，喹諾酮類、氨基糖苷類等抗生素對菌群的影響可能相對較小，而β-內酰胺類抗生素的影響似乎更大，但這些僅為個別報道結論。

病例5：患者為65歲女性，于2017年7月手術，全麻下左肺上葉切除術+系統性淋巴結清掃術，低分化微乳頭型浸潤性腺癌，伴實體型成分，大小2.3*1.8*1.6cm，腫瘤侵臟層胸膜，淋巴結5+/8見癌轉移，19突變。2017.8～11月間化療四次。行AC方案（培美745mg，卡鉑490mg d1）。2019.1.19～至今，一直用易瑞沙，中間做過基因檢測還是EGFR19突變（2018.11～2019.1，CEA連續升高超標，雙側鎖骨淋巴結腫大M可能）腦部有異常信號灶，軟腦膜強化可能（沒有更換藥物）。較2019年至今歷次前片大致相仿，較2018年老片為新增。2023.8，左髖臼異常信號，轉移可能 ，加伊班膦酸鈉治療。2024.9腦核磁增強復查：左側額葉皮層局部異常信號灶，大腦鐮偏后部左側旁軟腦膜強化可能，較前片相仿。10月放射科主任讀片：左側額葉腦溝區見線樣異常信號灶，較2019年至今歷次前片大致相仿，較2018年老片為新增。2025.1，左髖臼、髕骨（新增）異常信號，轉移可能。心包積液（左室后壁后方3mm，右室前壁前方3mm，左室側壁側方8mm），加貝伐珠單抗300mg（間隔4周/次）。2025.1 胸部CT復查：縱隔可疑腫大淋巴結，心包新見少量積液。部分椎體及右側肋骨高密度影，轉移可能目前治療：易瑞沙+貝伐+保骨針。

問題如下：

骨轉移灶較多，胸部也有病灶，下一步該怎么做？血基因檢測不一定查得到MET，該怎么治療？易瑞沙換奧希替尼可以嗎？可以盲吃184嗎？

答：由于無法獲取該病例真實影像資料，僅能依據現有信息進行分析。針對該病例的諸多“可疑”情況，在骨轉移灶未進一步增多的情況下，維持原治療方案并非不可行。然而，鑒于此前已提及腦部、腦膜存在可疑轉移情況，且即使無這些轉移，三代TKI作為一線治療方案亦符合臨床規范。考慮到患者長期服用一代TKI（易瑞沙）過程中已出現一些疑似轉移問題，因此傾向于更換為三代TKI。

關于血液基因檢測，無論是針對MET基因還是其他位點，其檢出率均相對較低。若有條件獲取腫瘤組織，應優先進行組織基因檢測。若無法獲取組織，且血液檢測在經濟方面對患者無較大影響，在必要時可考慮進行血液檢測。

至于是否盲目服用184（卡博替尼），個人并不建議。目前三代TKI尚未使用，可先選用三代 TKI（如奧希替尼）進行治療，并觀察后續療效反應。盲目用藥通常是在極為無奈的情況下才考慮。況且，許多人選擇服用184（卡博替尼）可能是期望其覆蓋MET等位點，但目前并不明確患者是否存在這些基因變異，嘗試更換為奧希替尼是較為合理的選擇。

病例6：患者82歲女性，2019年10月：右上肺肺癌并雙肺、肝、骨、多發淋巴轉移，cT4NxM1 IV期，大致為低分化腺癌。血液+組織基因檢測：EGFRexon19p.E746_A750delELREA（15.59%）、TP53exon4（14.74%）、TP53exon8（5.48%）、EGFRexon2（3.05%）、CTNNB1exon3（2.91%）。一線奧希替尼治療。

2020年5月緩慢耐藥，11月血液基因檢測：EGFR19p.E746_A750del（18.24%）、MET拷貝數擴增（2.5）、TP53p.E294fs（5.61%）。奧希替尼+卡馬替尼（300mg/bid）。

2022年7月開始CEA緩慢上升，2024年4月出現新結節，2025年1月影像：右肺見多發實性結節較前增大，大小約34mm×25mm，部分可見空洞。左鎖骨上、縱隔、右肺門軟組織結節部分較前增大、部分較前縮小，大者短徑約18mm，強化明顯。右側少量胸腔積液，心包積液。2025年2月血液基因檢測：EGFR基因：p.E746_A750del（15.76%）p.C797S（0.14%）；MET基因：擴增（5.0 ）p.Y1230C（37.02%）TP53基因：p.E294Sfs*51（12.04%）MYC基因擴增（5.0）。

目前靶向方案為易瑞沙+卡博替尼（40mg，25天），未復查體感變好。

問題如下：

易瑞沙入腦效果不好，繼續吃奧希替尼能否獲益？卡博替尼引起出鼻血，能否嘗試梅沙替尼？病人82歲，是否建議培美單藥化療或聯合免疫等較積極的治療方式？

答：該患者為老年IV期肺癌患者，伴有EGFR 19外顯子突變，治療過程中出現了MET擴增等基因變化。前期使用三代TKI（奧希替尼）聯合卡馬替尼治療，取得了一定效果。從目前最新檢查結果判斷，疾病已出現進展。關于卡博替尼，因患者出現鼻出血癥狀，已于2月19日停用，而奧希替尼仍在持續使用。就MET抑制劑而言，鑒于患者存在MET擴增，使用MET抑制劑理論上應具有一定療效。然而，更換為其他MET抑制劑，其治療有效的概率相對較低。此外，病例中未提及T790M變異，因此在考慮一代與三代TKI的用藥選擇時，可不考慮該因素的影響。總體而言，該患者在過往治療中已使用過多種靶向藥物。鑒于患者高齡，可考慮采用單藥化療聯合免疫治療的方案，而非單純進行單藥化療。同時，也可嘗試使用ADC類藥物，但根據個人臨床經驗，這類藥物的不良反應通常并不小。相較之下，單藥培美曲塞聯合免疫治療可能是更為合適的選擇。

由于患者出現過出血癥狀，在現階段使用抗血管生成藥物時需格外謹慎。例如，在患者EGFR-TKI耐藥后，可考慮嘗試培美曲塞聯合伊沃西的治療方案。雖然患者目前僅表現為鼻出血，無其他部位出血，但在選擇治療方案時仍需全面綜合考量。可嘗試單藥培美曲塞聯合免疫治療，或者聯合伊沃西進行治療，培美曲塞的劑量可先從較低水平開始嘗試。若患者對該劑量耐受性良好，下一周期可適當增加劑量。

對于82歲且經歷了長時間治療的患者，在化療藥物的選擇上，相較于依托泊苷軟膠囊的節拍化療，個人更傾向于使用培美曲塞。這是因為雖然依托泊苷為口服藥，但部分患者長期服用會出現較為明顯的胃腸道反應。并且，依托泊苷在節拍治療時雖具有一定的抗新生血管生長作用，但就腺癌的治療而言，培美曲塞的不良反應相對更低，療效也并不遜色。作為非小細胞肺癌一線治療的優選藥物，培美曲塞在腺癌治療中更具優勢，在身體允許的前提下甚至可適當提高培美曲塞的劑量，其標準劑量為每平方米500毫克。

關于培美曲塞的治療周期，一般為21天一個周期，這是由藥物的半衰期所決定，不會因藥物劑量的改變而調整治療周期，因此不能將周期縮短至兩周。

病例7：病人第一次基因檢測有EGFR 21突變，馬上開始一線用三代靶向藥，用了奧希替尼26個月，然后緩慢耐藥，出現肺部原發增大，比原來的骨轉移又多了一處，有胸水增多，用胸水再次基因檢測后除了原來的EGFR 21突變，又增加了767S和KRAS G13D突變。

問題如下：

后續有什么比較好的治療方案？

答：該患者為 EGFR 敏感突變，出現耐藥情況。從當前標準治療方案來看，可考慮化療聯合伊沃西單抗的治療方式。除非患者身體存在特殊不耐受情況，才會考慮其他替代方案。此外，也可探討是否采用 ADC 類藥物。由于不清楚患者年齡及一般身體狀況，在不考慮特殊人群因素的前提下，建議采用化療聯合免疫治療以及抗血管生成治療的綜合方案。

病例8：患者于2016年確診肺腺癌，進行手術切除后一直服用奧希替尼，2021年出現腦轉移，并進行腦部手術切除，后將奧希替尼換為伏美替尼，穩定到2025年耐藥，現在腦部又出現一個七毫米的結節影，且腎上腺也有結節影。當時2021年頭部基因檢測時有MET擴增，但當時未服用MET抑制劑。

問題如下：

目前想服用卡馬提尼，是否可行？有沒有必要對腎上腺部位穿刺進行基因檢測？三年前做基因檢測時，顯示有MDM4擴增，是否和免疫超進展有關，以后還能否使用免疫療法？

答：對于第一個問題，鑒于組織檢測顯示有MET擴增，不反對加用MET抑制劑，也是可以嘗試得。

對于第二個問題，已知腎上腺結節影大小為26×19毫米，考慮到該結節為近期新發且尚未進行過病理檢測，傾向于進行腎上腺穿刺病理檢查，以便為后續治療提供依據，如可根據情況考慮放療或介入治療等。當然，如果前期全身治療方案調整后，該局部病灶縮小，可暫不進行局部處理。

對于第三個問題，雖然MDM4擴增與免疫超進展可能存在一定關聯，但這種關聯并不明確。在有免疫治療適應證時，不應因MDM4擴增這一因素而阻礙免疫療法的使用，畢竟基因變異譜會隨時間變化，且在某些情況下，聯合免疫治療可能會提高治療有效的概率。總之，MET 抑制劑可嘗試使用，之后需進行評估；建議進行腎上腺穿刺病理檢查，根據結果再做后續考慮。

結束語

在直播結束之際，張紅梅教授總結道，由于時間限制，答疑的問題數量有限，或許未能充分契合每一位患者的期望與需求。未解答的問題，將在下一期直播中，盡力為大家提供幫助，為大家的抗癌之路提供綿薄之力，感謝大家的信任與參與。

張紅梅 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

腫瘤內科主任醫師

北京腫瘤防治研究會早篩、早診、早治專委會常委

北京健康促進會肺癌分委會常委

北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會常委

北京腫瘤防治研究會免疫分委會委員

中國醫學教育協會腫瘤化學治療專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤營養專委會腫瘤營養志愿者部特約專家

中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會轉化醫學專家委員會委員

北京腫瘤學會肺癌專業委員會委員