導讀

近日，蘭州大學天然產物化學全國重點實驗室陽銘課題組通過模塊化合成策略，以Stille偶聯/原位鋰鹵交換對醛的加成反應、后期鈀催化烯丙基酯消除反應以及萬氏糖苷化和俞氏糖苷化反應實現多個高不飽和木藜蘆烷二萜及二萜苷的不對稱全合成。

背景介紹

木藜蘆烷二萜是一類具有獨特結構和顯著生物活性的天然產物，主要來源于杜鵑花科（Ericaceae）植物。自第一個木藜蘆烷二萜grayanotoxin I于1970年分離至今，總共有14類，超過300個該家族天然產物被分離鑒定。由于其氧化態高、結構復雜多樣、活性豐富，近幾年，木藜蘆烷二萜天然產物受到了國內外多個課題組的關注。到目前為止，有日本的Takeshi Matsumoto和Haruhisa Shirahama課題組，美國的Tim Newhouse課題組以及國內的丁寒峰，羅佗平，賈彥興和陽銘課題組這七個課題組完成了22個該家族天然產物的全合成。

蘭州大學天然產物化學全國重點實驗室陽銘課題組一直致力于復雜天然產物的模塊化多樣性合成研究，針對木藜蘆烷家族分子不同骨架的結構特點，從不同之處找相似點，以化繁為簡為理念，開發了Stille偶聯/插烯的aldol反應、Stille偶聯/原位鋰鹵交換對醛的加成反應、aldol縮合/烯烴羰基復分解反應以及格式加成/烯烴復分解關環反應這四類模塊化合成策略，實現了mollanol A（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 15033，），rhodomollins A和B（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 27160），principinol B（Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202400956，）和kalmanol（Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202420507）的全合成（圖一）。

圖一 陽銘課題組針對木藜蘆烷二萜天然產物開發的四類模塊化合成策略

Auriculatol D，micranthanoside IV，pierisformoside C和I是一類隸屬于grayanane型的木藜蘆烷二萜天然產物，具有經典的 5/7/6/5 四環骨架結構。與其他該家族天然產物不同的是，這幾個分子具有較高的不飽和度，其中pierisformoside C是首個被分離得到具有共軛三烯結構的木藜蘆烷二萜，并且micranthanoside IV，pierisformoside C和I都在C3-OH處連有一個葡萄糖。如何高效的在碳骨架上引入不飽和度，以及在位阻較大的C3-OH處用溫和的條件進行糖苷化是合成這些分子的關鍵。

本文亮點

基于上述研究背景，蘭州大學天然產物化學全國重點實驗室陽銘課題組通過之前發展的第二類模塊化合成策略，首先利用Stille偶聯/原位鋰鹵交換對醛的加成反應連接五元環模塊和[3.2.1]橋環模塊構建5/7/6/5 四環骨架。此次合成中用的[3.2.1]橋環模塊與之前rhodomollins A和B的合成中用的[2.2.2]橋環模塊具有較大的差異性，從而也證明了這一模塊化合成策略的通用性。隨后，利用后期的鈀催化烯丙基酯消除反應構建高度不飽和的grayanane型木藜蘆烷骨架，合成了天然產物auriculatol D和相應的苷元。最后，利用大位阻特戊酰基保護的糖基給體以萬氏糖苷化反應和俞氏糖苷化反應分別引入相應的葡萄糖，抑制因醇的位阻過大導致的原酸酯副產物的生成反應，實現了木藜蘆烷二萜苷micranthanoside IV，pierisformoside C和I的首次全合成（圖二）。

圖二 高不飽和木藜蘆烷二萜及二萜苷的首次合成

總結與展望

綜上所述，陽銘課題組利用模塊化合成策略實現了高不飽和木藜蘆烷二萜及二萜苷Auriculatol D， Micranthanoside IV ，Pierisformosides C和I的首次不對稱全合成。Stille偶聯/原位鋰鹵交換對醛的加成反應成功應用于grayanane型的木藜蘆烷二萜四環骨架的構建，證明了該策略在該家族天然產物合成中的通用性。后期的鈀催化烯丙基酯消除反應引入共軛三烯結構避免了該結構的不穩定性對其它官能團轉化的影響。利用特戊酰基保護的糖基給體在大位阻的位點通過萬氏糖苷化反應和俞氏糖苷化反應進行糖苷化可以有效地抑制原酸酯副產物的生成。該合成工作將有助于推動其他高度不飽和天然產物的全合成、結構擁擠化合物的糖苷化以及木藜蘆烷二萜天然產物的藥物化學研究。

相關研究發表在CCS Chemistry，蘭州大學博士研究生豆晨光為論文的第一作者，碩士研究生曹迎也做出了重要貢獻，陽銘教授為通訊作者。

該工作受到甘肅省科技重大專項，國家自然科學基金面上項目和優秀青年基金，中央高校優秀青年支持計劃以及天然產物化學全國重點實驗室的大力資助。

文獻詳情：

Modular Total Syntheses of Auriculatol D, Micranthanoside IV, Pierisformosides C, and I

Chenguang Dou, Ying Cao and Ming Yang

CCS Chemistry，2025

https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.025.202405285

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