引言：傳統療法的局限與創新突破

在癌癥治療中，免疫療法通過激活人體自身免疫系統對抗腫瘤，已展現出革命性潛力。然而，以抗PD-1/PD-L1為代表的“適應性免疫療法”仍有兩大困境：部分患者無響應（如冷腫瘤患者），以及因過度激活免疫引發的嚴重副作用。

近年來，科學家逐漸意識到，先天性免疫系統（如巨噬細胞、樹突狀細胞）作為抗腫瘤的“第一道防線”，可能是打破僵局的關鍵。而最新發表在《Nature Cancer》的研究中，MD安德森癌癥中心團隊開發的新型抗體毒素偶聯物（CD47-LLO），成功通過激活先天性免疫，重塑了腫瘤微環境，甚至能協同現有療法。這項成果為未來的癌癥治療帶來了全新可能。

一、什么是新型抗體毒素偶聯物（ATC）？突破在哪？

抗體毒素偶聯物（Antibody-Toxin Conjugate, ATC）并非全新概念，傳統ATC通過靶向腫瘤表面的特異性抗原，直接“投毒”殺死癌細胞，但這類藥物常因脫靶毒性受限。
此次研發的CD47-LLO則完全不同——它的目標不是癌細胞，而是先天性免疫細胞。其設計包含兩大核心模塊：

抗CD47抗體：阻斷癌細胞的“別吃我”信號（CD47-SIRPα通路），解除巨噬細胞吞噬抑制；

細菌毒素LLO：源自李斯特菌的孔道形成毒素，僅在吞噬小體內被激活，通過穿孔破壞吞噬小體膜，將腫瘤抗原和DNA釋放至胞質。

在三陰性乳腺癌、黑色素瘤模型中，CD47-LLO單藥治療顯著縮小原發灶，減少肺、肝轉移（生存率提升2倍以上）；局部注射后，未直接治療的遠端腫瘤（如對側乳腺）也出現T細胞浸潤和生長抑制；與PD-1抗體聯用后小鼠4T1Br4轉移模型的完全緩解率提升至67%（單藥僅28%）。

二. 為何“喚醒先天免疫”是未來治療核心？

免疫療法的成敗，常取決于腫瘤微環境中的抗原提呈效率。傳統觀點認為，適應性免疫中的T細胞是抗癌主力，但這一過程高度依賴先天性免疫細胞（如樹突狀細胞）對腫瘤抗原的加工與提遞。然而，癌細胞通過以下機制逃逸免疫監視：

CD47高表達：傳遞“別吃我”信號，抑制巨噬細胞吞噬；

吞噬小體囚禁：吞噬的腫瘤抗原無法進入胞質，無法通過MHC-I類途徑激活CD8+T細胞（交叉提呈失敗）；

免疫抑制的TAM：腫瘤相關巨噬細胞（TAM）常極化為免疫抑制表型（M2型）。

CD47-LLO的突破在于同時解決三大障礙：抗CD47抗體阻斷CD47-SIRPα信號，將“別吃我”轉為“吃我吧”指令； LLO破壞吞噬小體膜，釋放腫瘤DNA至胞質，激活cGAS-STING通路（提升干擾素與炎性因子），并增強抗原交叉提遞；重塑巨噬細胞表型，TAM從免疫抑制型（CD206?）轉為促炎型（CD86?），更高效招募T細胞。

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三. CD47-LLO的核心機制

通過小鼠模型和單細胞測序，研究者揭示了 CD47-LLO 的作用全景圖：

Step 1｜靶向遞送，精準引爆

CD47抗體攜帶LLO精準結合癌細胞→抗原呈遞細胞（APC）吞噬被標記的癌細胞→在吞噬小體酸性環境中，LLO質子化后寡聚成孔。 電鏡結果顯示：CD47-LLO處理后，吞噬小體中釋放的金納米顆粒（模擬腫瘤抗原）游離至胞質；

Step 2｜抗原“越獄”，激活警報
LLO穿孔使腫瘤DNA釋放至胞質→激活cGAS-STING通路→觸發Ⅰ型干擾素風暴→招募更多APC和T細胞。 單細胞測序表明：治療組腫瘤中促炎巨噬細胞（CXCL10?/ISG15?）比例提升3倍；

Step 3｜T細胞“擴軍備戰”
抗原交叉提遞激活腫瘤特異性CD8?T細胞→PD-1抗體解除T細胞耗竭→形成長期免疫記憶。（研究顯示即使在腫瘤清除后，小鼠仍能抵抗二次攻擊）雙腫瘤模型證實：僅治療一側腫瘤，對側病灶內OVA特異性T細胞擴增37%。

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四.CD47-LLO聯合抗PD-1治療

在轉移性乳腺癌模型中，CD47-LLO與抗PD-1聯用也表現出顯著協同效應。CD47-LLO提供關鍵抗原信號（“點火鑰匙”）；PD-1抗體解除T細胞功能抑制（“解除剎車”）。此外，CD47-LLO誘導PD-L1表達上調（腫瘤適應性抵抗），而聯用PD-1抗體可反制這一機制；治療后TAM中PD-L1?比例下降，逆轉免疫抑制。

聯用組中位生存期延長至56天（單藥組31天）；肺轉移灶數量減少82%，且完全緩解小鼠無復發跡象。

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五.結語：改寫癌癥免疫治療的“游戲規則”從 “ 直接殺傷癌細胞 ” 到 “ 武裝免疫細胞 ” ， CD47-LLO 代表了一種治療范式的轉變。其核心價值在于：

雙功能協同：既打破免疫抑制信號，又激活先天性免疫“警報系統”；

系統性應答：通過釋放腫瘤抗原和DNA，“教育”免疫系統識別全身性病灶。

盡管仍需跨越從動物到臨床的鴻溝，這一策略已為實體瘤治療開辟了新維度。未來，隨著更多先天免疫靶點的挖掘，我們或許將見證癌癥從 “ 絕癥 ” 邁向 “ 慢性病 ” 的最終轉折。

參考資料：

1.An antibody-toxin conjugate enhances innate immune cell responses in tumors. Nat Cancer.2025 Mar 4.

2. An antibody-toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy. Nat Cancer.2025 Feb 25

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