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審稿專家：彭永德教授

引言

外周動脈疾病（PAD）是心血管疾病的一種，與截肢、心肌梗死、卒中和死亡風險增加以及生活質量、行走表現和功能狀態受損有關[1]。PAD廣義上指除心腦血管以外的動脈疾病，包括頸動脈、四肢動脈、內臟動脈等疾病，狹義上指臨床最常見的下肢動脈疾病[2]，本文PAD均指下肢動脈疾病。PAD通常由動脈粥樣硬化引起，2型糖尿病（T2D）常與之合并存在。2024年美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）和歐洲心臟病學會（ESC）等學會先后發布了關于PAD的臨床指南[1, 3]，本文特邀上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院彭永德教授結合指南，主要就合并T2D的PAD患者特點以及PAD患者的管理策略進行闡述，并重點分析胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）在T2D合并PAD患者管理的臨床證據。

PAD與糖尿病的不解之緣

1、糖尿病與PAD容易共患，相互影響

糖尿病是PAD重要的危險因素，PAD亦是糖尿病重要的并發癥[1]，二者容易共患且相互影響。一項系統性回顧薈萃分析發現，非糖尿病患者的PAD患病率為10%~26%，而糖尿病患者PAD的患病率為20%~50%[4]。糖尿病可使PAD風險增加2~4倍[3]，T2D患者一旦合并PAD也會增加截肢、心血管事件以及死亡風險[5]。

2、合并糖尿病的PAD患者病情更為復雜

相較于非糖尿病患者，糖尿病患者PAD臨床表現往往更為復雜（表1）。首先，糖尿病PAD患者易合并微血管病變，其病變分布更為彌漫、遠端，也往往更為嚴重[6]。 另一方面，由于多數糖尿病PAD患者同時合并周圍神經病變，常缺乏PAD相關的臨床癥狀，更易被忽略而致病情進展[6]。研究發現，患有T2D的PAD患者接受截肢的可能性比非糖尿病患者高2-10倍[6]。

表1. 合并或不合并T2D的PAD患者特征差異[6]

對糖尿病患者進行PAD早期評估和診斷至關重要

由于糖尿病合并PAD患者早期通常缺乏癥狀，僅約10%的患者表現出典型跛行[4]，因此，對于疑似PAD患者的篩查和診斷至關重要，包括病史采集、體格檢查，踝肱指數（ABI）測量，必要時進行非侵入性（如血管B超）和可能的侵入性（血管造影）影像學檢查[3]。

國際權威指南推薦將ABI測量作為PAD篩查和診斷的一線無創檢查，通常將ABI≤0.90作為PAD診斷標準[3]。由于糖尿病患者的下肢動脈鈣化常累及內膜和中膜，導致踝關節處壓力節段性升高，造成ABI數值升高，因此，在糖尿病患者中（尤其ABI＞1.4時），建議采用其他方法輔助診斷，如趾壓（TP）、趾肱指數（TBI）或多普勒波形分析[3,6]（具體標準參見圖1）。

圖1. 2024 ESC關于PAD指南推薦的血流動力學評估方法及標準[3]

指南推薦的PAD患者的管理策略

動脈粥樣硬化性PAD是一種慢性疾病，包括無癥狀性PAD、癥狀性PAD及慢性肢體威脅性缺血（CLTI）3種臨床表型，若下肢血流灌注突然下降或中斷，則表現為急性肢體缺血（ALI），其中CLTI和ALI均為嚴重的PAD臨床亞型[1, 3]。目前常用的PAD分類主要有Rutherford和Fontaine兩種，二者與臨床亞型對應關系如表2所示（ALI遵循另外的Rutherford分類系統進行分類，不在本文重點討論內容，此處未予展示）[1,3]。

表2. PAD臨床分型及嚴重程度分類[3]

國際權威指南推薦針對不同的臨床亞型，采取不同的干預策略，通常以心血管事件風險預防、改善下肢相關癥狀及改善生活質量作為治療的共同目標[3]（圖2）。總體而言，所有PAD患者均需進行生活方式干預及藥物治療，其中藥物治療主要包括控制血糖、降壓、調脂、抗栓（不同臨床亞型抗栓的必要性及方案不同）等4大方面。指南對上述藥物治療的推薦主要基于PAD患者中存在主要心血管不良事件（MACE）和/或主要肢體不良事件（MALE）獲益證據。而對于內科保守治療方案療效不佳的癥狀性PAD患者以及CLTI等病情嚴重的患者，需由專業的血管外科醫師進行血運重建術的評估與治療[3]。

圖2. 2024 ESC關于PAD指南推薦的患者理想治療方案及危險因素管理目標[3]

指南推薦T2D合并PAD患者的治療方案

1、指南推薦T2D合并PAD的患者優選GLP-1RA或鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）以降低MACE風險

隨著GLP-1RA和SGLT2i在心血管獲益方面的證據不斷積累，T2D患者迎來了新的血糖管理時代。在T2D的管理路徑中，推薦基于心血管結局試驗（CVOT）及腎臟結局試驗（KOT）根據不同的心血管合并癥[動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性腎臟病（CKD）、心力衰竭（HF）]選擇具有相應獲益證據的藥物[7]。

目前尚缺乏針對T2D合并PAD患者直接的終點事件研究證據，當前PAD指南主要根據包含PAD患者亞組分析的CVOT或KOT研究進行治療藥物的推薦。如在2024 ACC/AHA指南中，利拉魯肽和司美格魯肽是GLP-1RA中唯二推薦用于PAD患者血糖管理的藥物（1A推薦）[1]。其證據依據主要為LEADER研究（利拉魯肽的CVOT，包含12.5% PAD患者）和SUSTAIN 6研究（司美格魯肽0.5/1.0 mg的CVOT，包含13.7% PAD患者）的PAD患者亞組分析中，無論患者是否合并PAD均具有MACE獲益（根據PAD進行患者分層，LEADER p 交互 =0.34，SUSTAIN 6 p 交互 =0.49）[1]。同理，指南推薦SGLT2i用于合并PAD的T2D患者以降低MACE風險[1]。

2、GLP-1RA在下肢相關結局中或具有治療優勢

盡管部分亞組分析研究表明GLP-1RA與SGLT2i在PAD人群中存在MACE獲益潛力，然而就截肢等PAD領域受關注的終點事件，兩類藥物的試驗表現并不一致。LEADER研究關于糖尿病足相關終點的事后分析中發現，利拉魯肽可顯著降低截肢發生風險[利拉魯肽組截肢事件數60，安慰劑組截肢事件數78，HR 0.65 95%CI (0.45, 0.95)，p=0.03）][8]。而一項卡格列凈的CVOT（CANVAS試驗）發現，卡格列凈組截肢的發生風險顯著增高（6.3 vs. 3.4 /1000患者·年，p＜0.001）[9]。

STARDUST研究是一項單中心、開放標簽的隨機對照試驗（RCT），旨在評估使用利拉魯肽相較于常規治療對于PAD患者下肢動脈灌注的影響。該研究納入55例合并PAD的T2D患者，發現利拉魯肽治療6個月后，顯著提高了患者的經皮氧分壓（TcPO2）（14.2 vs. 2.9 mmHg，p＜0.001），提示利拉魯肽顯著改善了PAD合并T2D患者的下肢動脈灌注[10]。真實世界研究中，亦發現使用GLP-1RA對于周圍血管疾病及下肢并發癥的顯著改善，而SGLT2i證據顯示無相關獲益[11-13]（如圖3）。

圖3. GLP-1RA與SGLT2i對外周血管疾病及下肢并發癥影響的真實世界證據[11]

PAD患者癥狀改善的治療困境

改善PAD患者下肢癥狀是指南推薦的治療目標之一，當前改善下肢癥狀及運動能力的治療方案包括：有監督的運動療法（SET）、藥物治療、血運重建術。盡管SET已被充分證實可有效改善PAD患者的運動能力，但該種療法實施起來存在困難，而血運重建術通常適用于病情嚴重的PAD患者[1,3]。

作為改善PAD患者癥狀的關鍵治療環節，藥物治療的選擇卻極為有限。目前僅有限的證據表明西洛他唑可改善間歇性跛行患者的步行距離，而該藥物作為磷酸二酯酶3型（PDE3）抑制劑，禁用于充血性心衰的患者，此外，西洛他唑并未表現出心血管獲益[3]。而指南推薦的控制血糖、調脂、降壓、抗栓等治療方案中，改善下肢癥狀以及運動功能的有力證據仍相對缺乏[3]。因此，改善PAD患者的癥狀及運動能力的藥物研發任重而道遠。

T2D合并癥狀性PAD患者治療領域的突破性進展——STRIDE研究

司美格魯肽1.0 mg是GLP-1RA注射周制劑，其降糖、減重、降壓、調脂等多重代謝調節作用，以及心腎結局獲益已在其全球3期臨床試驗SUSTAIN系列研究、腎臟結局試驗（FLOW研究）中充分證實[14-19]。STRIDE研究是司美格魯肽1.0 mg針對PAD合并T2D患者的大型國際多中心隨機對照研究。

STRIDE研究是一項為期52周、多國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3b期臨床試驗，旨在評估在標準治療基礎上加用司美格魯肽1.0 mg較安慰劑對T2D合并癥狀性PAD患者運動功能的影響[20] 。研究共納入792例間歇性跛行（Fontaine IIa期）患者，主要研究終點為第52周時恒定負荷跑步機上最大步行距離較基線距離的變化，同時包括PAD特異的健康相關患者報告結局變化（圖4），以及PAD人群中血糖和體重等代謝指標變化[20]。該研究成功達成了主要研究終點，即司美格魯肽1.0 mg治療52周后，患者的最大步行距離較基線改善了13%（跑步機恒定速度3.2 km/h，恒定坡度12%），中位最大步行距離增加26 m，平均最大步行距離增加40 m[21]。

圖4. STRIDE研究設計[20]

STRIDE主要研究數據將于2025年3月29日-3月31日ACC年會期間重磅揭曉。該研究填補了降糖藥物對于改善PAD患者運動能力的證據空白，為GLP-1RA的多器官保護作用證據鏈補充了重要一環，具有里程碑式的重要意義。

結語

PAD在T2D患者中非常普遍，但目前尚缺乏強有力的循證證據證明降糖藥物在合并PAD患者終點事件或癥狀改善方面存在獲益。部分GLP-1RA和SGLT2i類降糖藥物在ASCVD、CKD等T2D其他合并癥的獲益已被充分證實，然而在PAD領域的研究仍相對有限，尤其在癥狀改善方面仍屬空白。STRIDE研究首次探索GLP-1RA對癥狀性PAD患者的功能改善作用，為T2D患者的PAD管理提供全新視角和實踐參考。

專家簡介

彭永德

• 醫學博士、主任醫師、教授、博士生導師

• 上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院內分泌代謝科 學科主任、甲狀腺疾病診療中心主任、骨質疏松癥聯合診療中心主任

• 長三角糖尿病聯盟主席

• 中華醫學會內分泌學分會副主任委員 基礎學組組長

• 上海市醫學會內分泌分會前任主任委員

• 中國老年保健醫學研究會老年內分泌與代謝病分會副主任委員

• 世界中醫藥學會聯合會絡病專業委員會副會長

• 上海醫學、Current Medicine及Thyroid（中文版）副主編，J Clin Endocrinol Metab、中華內分泌代謝雜志、中華糖尿病雜志、中國糖尿病雜志、中華器官移植雜志及中國臨床保雜志雜志編委

• Metabolism，Microbiome，J Diabetes & Complications，China J Med等雜志特邀審稿人

• 已發表論文450篇(SCI 120篇，包括Science、CELL、PNAS、JCEM等，主編《系統內分泌學》主譯《威廉姆斯內分泌學（第14版）》等教材專著7部，參編教材專著12部

• 2004年獲教育部科技進步一等獎、2012年獲上海市醫學科技二等獎，2014獲中華醫學科技三等獎、華夏醫學科技三等獎。2014年及2018分別獲上海市第一人民醫院院長獎（醫療）及院長獎（科研），2016年獲上海交通大學優秀教師，2020年獲中國十大醫學影響力專家，2021獲上海市醫務工匠，2023年獲國之名醫·卓越建樹獎

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“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”