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過 去的5年間，免疫檢查點抑制劑的出現改變了早期三陰性乳腺癌（也稱“最毒乳腺癌”）患者的治療局面。

既往KEYNOTE-522試驗證實，對于2~3期三陰性乳腺癌患者，新輔助化療聯合術前和術后PD-1抑制劑治療，共24周，可顯著提高病理完全緩解率（pCR）、無事件生存期（EFS）和總生存期（OS），該方案隨后成為標準治療方案 。

（注：病理完全緩解是一個重要的新輔助治療反應的指標，是指在手術切除的組織樣本中，通過病理學檢查沒發現任何殘留的癌細胞，也就是說“患者體內的癌細胞幾乎完全消失”。）

但并非所有患者均可從標準治療中獲益，且如何在保證治療效果的前提下，最大限度地改善患者耐受性（如無蒽環類化療方案和較短治療周期），是臨床一直在探索的方向。因此，PD-1抑制劑聯合新輔助化療治療早期三陰性乳腺癌的最佳治療方案仍有待明確。

近日，《柳葉刀》子刊（The Lancet Oncology）發表的Neo-N研究結果顯示，僅需12周的非蒽環類化療聯合納武利尤單抗新輔助治療，就能讓53%的1~3期三陰性乳腺癌患者達到病理完全緩解，這一方案是具有明顯優勢的。特別是在PD-L1表達陽性和高腫瘤浸潤淋巴細胞狀態患者中，病理完全緩解率甚至可達到67%~75%。

截圖來源：The Lancet Oncology

Neo-N研究是由研究者發起的一項非對比、開放標簽、隨機化2期臨床試驗。研究招募了三陰性乳腺癌女性成人患者108例。所有患者均符合以下要求：

1）東部腫瘤協作組（ECOG）體能評分為0~1分；

2）處于臨床腫瘤分期1期（cT1cN0）或2期（cT1cN1、cT2cN0-1或cT3cN0）；3）雌激素受體表達＜1%、孕激素受體表達＜10%、HER2陰性；

4）既往未接受過相關治療、具備手術條件。

所有患者中，cTNM分期為1期、2期和3期的患者比例分別為34%、65%和1%；36例（33%）患者的腫瘤伴高腫瘤浸潤淋巴細胞； 18例（17%）患者淋巴結轉移陽性； 51例（47%）患者為PD-L1表達陽性。

研究人員將患者以1：1的比例隨機分配至先導入治療組和先同期治療組，在術前分別接受以下新輔助治療：

• 先導入治療組（53例）：先接受納武利尤單抗（240 mg），2周后接受納武利尤單抗（360 mg）和卡鉑（AUC5）每3周一次，同時接受紫杉醇（80 mg/m2）每周一次，持續12周；

• 先同期治療組（55例）：接受納武利尤單抗（360 mg）和卡鉑（AUC5）每3周一次，以及紫杉醇（80 mg/m2）每周一次，持續治療12周，2周后接受納武利尤單抗（240 mg）。

截至2022年10月19日，中位隨訪時間為12個月，無一例患者失訪。經當地醫療中心評估確認，共有53%的患者達到病理完全緩解（ypT 0/Tis ypN 0，乳腺和腋窩無浸潤性疾病，伴或不伴有導管原位癌） ，其中先導入治療組和先同期治療組的病理完全緩解率分別為51%和55%。EFS和OS數據尚不成熟，仍在積累中。其他亞組的病理完全緩解率如下：

• cTNM分期中，1期，以及2期~3期患者的病理完全緩解率分別為49%和55%；

• 高腫瘤浸潤淋巴細胞（≥30%）和低腫瘤浸潤淋巴細胞（＜30%）患者分別為67%和46%;

• PD-L1表達陽性和陰性患者分別為71%和33%；

• 淋巴結轉移和未轉移患者的病理完全緩解率分別為39%和56%。

▲不同分組條件下的病理完全緩解情況（圖片來源：參考文獻[1]）

而經研究統一病理中心選取部分患者數據進行評估，病理完全緩解率從高至低依次為：

• PD-L1表達陽性或高腫瘤浸潤淋巴細胞狀態的患者：75%；

• PD-L1表達陽性或低腫瘤浸潤淋巴細胞狀態的患者 ： 67%；

• PD-L1表達陰性或高腫瘤浸潤淋巴細胞狀態的患者： 50%；

• PD-L1表達陰性或低腫瘤浸潤淋巴細胞狀態的患者：30%。

The Lancet Oncology 發表的同期社論指出，理論上，先導入治療組在化療前2周開始使用納武利尤單抗，可起到增強免疫效應的作用，從而使病理完全緩解率更高。但從Neo-N研究結果并未證實這一點，似乎免疫檢查點抑制劑的給藥順序并不影響治療效果，不過無論是先導入治療組還是先同期治療組，均達到了具有希望的病理完全緩解率（51%和55%）。此外，Neo-N研究中，超過1/3（34%）的患者處于臨床1期，尚未觀察到這部分患者的化療方案中增加免疫檢查點抑制劑后有所獲益。

不過，針對兩項常用免疫活化標志物的分析結果顯示，PD-L1表達陽性和高腫瘤浸潤淋巴細胞狀態的患者，病理完全緩解率可達到67%~75%。這意味著，符合這些生物標志物特點的患者可能是降階治療方案的理想受益人群。

安全性方面，65%（70/108）患者發生了治療相關3~4級不良事件（導入組32例、同期組38例），主要為中性粒細胞計數降低、貧血和丙氨酸氨基轉移酶升高等，與既往PD-1抑制劑相關不良反應相似。研究期間未出現一例用藥相關死亡病例。

同期社論表示，降階治療方案用藥周期更短、細胞毒性更低，因此不良反應發生率也會隨之下降，但從結果來看，Neo-N研究中3~4級不良反應發生率僅略低于標準研究（65% vs. 77%） ，而因任何藥物相關原因導致的PD-1抑制劑停藥率相同（均為23%）。

研究人員分析，可能的原因是納武利尤單抗的免疫相關3級及以上 不良事件的發生率本身就比較低，但這還需要更長的隨訪觀察，以明確免疫檢查點抑制劑短期用藥的獲益，能否同時帶來長期不良反應的降低。

總之，本次研究結果發現，PD-L1表達陽性和高腫瘤浸潤淋巴細胞狀態的三陰性乳腺癌患者，使用更短周期的免疫聯合化療方案是具有可行性的，但未來仍有必要將該方案與當前的標準治療方案做進一步對比。

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參考文獻：

[1]Zdenkowski N, Kuper-Hommel MJJ, Niman SM, et al. Timing of nivolumab with neoadjuvant carboplatin and paclitaxel for early triple-negative breast cancer (BCT1902/IBCSG 61-20; Neo-N): a non-comparative, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):367-377. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00757-5.

[2] Gon?alves A, de Nonneville A. Tailoring chemoimmunotherapy de-escalation in early-stage triple-negative breast cancer. Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):273-274. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00028-2.

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