導讀

近日，德國亞琛工業大學（RWTH Aachen University）Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni課題組聯合報道了利用光激發的硝基芳烴實現了化學選擇性內在規律的顛覆，即將活性較低的底物轉化為活性較高的底物，從而實現了芳烴的選擇性氧化裂解。這種化學選擇過程成功的關鍵是硝基芳烴的使用，其優先激發到三線態π,π*態而不是n,π*態。這種激發態結構的轉變可以實現芳烴的傳統臭氧化裂解過程所不能實現的反應途徑，即在烯烴存在下優先實現芳烴的氧化裂解。文章鏈接DOI：10.1126/science.ads3955。

（圖片來源：Science）

正文

芳烴的臭氧化裂解是有機化學領域的一項重大挑戰。這主要由于臭氧會優先與烯烴反應而非芳烴。這意味著一旦芳烴裂解過程發生，去芳構化產物本質上比起始原料（芳烴）更具反應性。因此會導致反應過程不能停止，且完全氧化過程會發生。為了解決這一挑戰，需要顛覆化學選擇性的內在規律，將活性較低的底物轉化為活性較高的底物。基于Leonori課題組的報道中所提出的對硝基芳烴取代部分的修飾可以有效調控其反應性的概念（Nature,2022, 610, 81-86）。近日，德國亞琛工業大學Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni課題組聯合報道了利用光激發的硝基芳烴實現了芳烴和烯烴的選擇性氧化問題。其可以有效控制芳烴的氧化裂解程度，避免了傳統芳烴裂解過程中的完全氧化問題（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Science）

首先，作者以1-甲氧基萘1a為模板底物對一系列硝基芳烴（N1-N10）的反應性進行了考察（Fig. 2）。當降低硝基芳烴的親電性時可以實現1a的氧化裂解得到1c。此外，作者通過對硝基芳烴的三線態能量和激發態還原電位進行計算得出最低三線態激發態的構型是控制芳烴和裂解的關鍵。且計算結果表明具有π,π*三線態構型的N8可以優先與芳烴發生反應，而具有n,π*三線態構型的N1則優先與烯烴發生反應，由此可以實現在烯烴存在下對芳烴的選擇性氧化裂解。反應的最佳條件為：芳烴 (1.0 equiv.),N8(5.0 equiv.), CH2Cl2 (0.1 M), ?65 °C, Kessil LEDs (390 nm)（Fig. 3）。

（圖片來源：Science）

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在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了探索（Fig. 4）。首先，1-萘酚骨架上的不同取代基（如甲基、芐基、異丙基等）均可兼容，以53-61%的產率得到相應的產物。隨后，作者對C4取代的萘進行了考察，實驗結果表明其具有良好的取代基兼容性，包括OMe、HAT-活化的Me（13a）、Ph （14a）、所有鹵原子（15a-18a），吸電子基CN（19a）和酯（20a）等均可兼容，實現了一系列β-官能團化的烯醛衍生物的合成，產率為43-85%。

接下來，作者繼續評估了C8官能團化衍生物，使其能夠制備鄰位、鄰位二取代苯甲酸酯（21c和22c）。這是一類具有合成挑戰性的衍生物，其可用于親電芳香取代（SEAr）和C-H活化。此過程也可應用于菲衍生物（26a），從而得到雙鄰位取代的聯苯26c（47%）。隨后作者探索了2-甲氧基萘25a的反應性，因為其氧化裂解可以發生在C1到C2或C2到C3之間。實驗結果表明反應選擇性地發生在C1到C2之間，以52%的收率得到25c，其具有與酯和醛相反的反應性。此外，作者利用瞬態光譜研究了25a與3N8的相互作用能力，結果表明25a與3N8的雙分子淬滅過程比1a慢1個數量級 (kq(25a): 5.3±0.1 x 108, kq (1a): 3.45±0.05 x 109 M?1 s?1）。這一動力學結果表明，在含有兩種不同OMe基團的萘的裂解過程中可以實現位點選擇性。27c和28c的選擇性形成表明，C1到C2的斷裂優先于C5到C6或C7到C8。此外，29a的形成也證實了1-MeO與2-MeO-萘斷裂的強烈偏好，其在C4-酯基存在下實現了C1到C2的斷裂。

由于烷基化的1-萘酚和2-萘酚經常出現在藥物的核心骨架中，因此作者探索了復雜藥物分子和高價值材料在此過程中的應用。暢銷藥物萘丙胺（30a）、(S)-達泊西汀（31a）和心得安（32a，boc保護）分別具有酰胺、叔胺和仲胺以及未保護的醇官能團，均可順利參與轉化，以42-53%的產率得到相應的氧化斷裂產物30c-32c。雖然此轉化可兼容未保護羥基的存在，但高度富電子的叔胺需要質子化，可能是為了防止硝基芳烴的氧化。仲胺在反應條件下是可兼容的，但也需要使用boc保護來協助氨基醛的純化。度洛西汀（33a）含有一個高度HAT-活化的位點（芐基和α-O）以及一個在O3條件下不兼容的噻吩環。該底物在N-Boc保護下，以45%的產率得到33c。最后，以2-MeO-萘為骨架的萘普生甲酯（34a）可以利用此策略被解構成34c（48%）。雖然萘不能參與此過程，但作者成功地裂解了它的1-Me衍生物，以13%的產率得到35a。

喹啉和異喹啉由于太過惰性而不能與3N8反應，但在它們的苯環中引入甲氧基后即可有效地裂解含酯和烯醛的吡啶（36c-38c）。為了進一步證明該方法的合成價值，作者以商業可得的喹啉39a和吖啶40a為例，以良好至中等的產率分別得到了四取代吡啶39c和三取代喹啉40c。

（圖片來源：Science）

最后，作者探索了此策略在苯甲醚類化合物在斷裂中的應用。鑒于苯甲醚衍生物的穩定能量更高，作者預計這將更具挑戰性。然而，雖然苯甲醚不能實現此過程，但作者成功利用1,2-和1,4-二甲氧基苯實現了此過程，但產率相對較低。此外，作者也通過瞬態光譜對42a與3N8的反應性進行了研究，證實了其具有相當低的淬滅性能（kq = 1.8 × 108 M?1 s?1）。作者還評估了基于1,4-對苯二酚骨架的其他衍生物。43a進一步強調了該體系對HAT不穩定位置的兼容性。44a和藥物吡丙醚（45a）是兩種非對稱底物，其分別具有環氧官能團和2-羥基吡啶官能團。在這兩種情況下，雖然氧化斷裂過程發生了，但卻不具有選擇性，得到了兩種異構體二烯烴(44c和44c'；45c和45 c')。除此之外，富電子的唑類以及吡咯也同樣可以兼容此轉化，以41-80%的產率得到相應的產物46c-67c。

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總結

Daniele Leonori和Alessandro Ruffoni課題組聯合報道了利用光激發的硝基芳烴實現了芳烴的選擇性氧化裂解。此轉化的關鍵是硝基芳烴的使用，其優先激發到三線態π,π*態而不是n,π*態。此反應的發展彌補了傳統臭氧化芳烴解構過程的不足，為芳烴的選擇性氧化裂解提供了新的途徑。

文獻詳情：

Excited-state configuration of nitroarenes enables oxidative cleavage of aromatics over alkenes.

Wesley J. Olivier, Piotr B?yszczyk, Enrique M. Arpa, Kenshiro Hitoshio, Miguel Gomez-Mendoza, Víctor de la Pe?a O’Shea, Isabelle Marchand, Thomas Poisson, Alessandro Ruffoni*, Daniele Leonori*.

Science ,2025

https://www. science.org/doi/10.1126/science.ads3955

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