引言：當巨噬細胞成為腫瘤的“幫兇”

在腫瘤微環境（TME）中，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是數量最多的免疫細胞群之一。它們本應是抵御癌細胞的“衛士”，卻被腫瘤“策反”，成為促進生長、轉移和免疫抑制的關鍵推手。近年研究發現，TAM的代謝重編程是這一功能轉變的核心機制。通過干預代謝通路，逆轉TAM的促癌表型，正成為癌癥治療的新方向。

一、巨噬細胞與腫瘤微環境的“共生關系”

TAM通過分泌免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）、消耗關鍵氨基酸（精氨酸、色氨酸）、表達PD-L1等機制，直接抑制CD8+ T細胞的抗腫瘤功能（圖1a）。同時，TAM釋放的IL-6、IL-1β等促炎因子激活癌細胞的STAT3和MAPK通路，驅動腫瘤增殖與轉移。

臨床數據顯示，腫瘤內TAM密度越高，患者預后越差。胰腺癌等高度纖維化的腫瘤中，TAM更通過與膠原互作，形成富含免疫抑制代謝物的“荒漠化”微環境，進一步削弱抗癌療效。如何在代謝層面“重編程”TAM，成為破局的關鍵。

二. TAM的葡萄糖代謝

TAM在腫瘤微環境中表現出顯著的葡萄糖代謝重編程，其主要特征及影響如下：

1.糖酵解主導的代謝模式
在結直腸癌等腫瘤中，TAM是微環境中單細胞水平的最大葡萄糖消耗者。它們偏好糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS），即使在氧充足條件下仍以糖酵解為主。這通過上調己糖激酶II（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）等酶的表達實現。增強的糖酵解促進了促腫瘤功能，例如分泌成熟組織蛋白酶B，支持黑色素瘤和肺癌的轉移與化療抵抗。

2. 乳酸的關鍵作用
腫瘤細胞及TAM產生的乳酸通過多種機制穩定缺氧誘導因子-1α（HIF-1α），上調血管內皮生長因子（VEGF）和精氨酸酶1（ARG1），促進腫瘤進展和免疫抑制。乳酸還可轉化為乙酰輔酶A，通過組蛋白乙酰化或直接乳酰化介導免疫抑制表型（如膠質母細胞瘤中IL-10高表達）。乳酸的積累還可通過抑制視黃酸受體γ（RARγ）驅動IL-6依賴的結直腸癌細胞生長。

3.微環境調節因子

腫瘤外泌體通過TLR2/NF-κB/HIF-1α通路增強葡萄糖轉運體GLUT1表達，增加葡萄糖攝取并誘導PD-L1表達，形成遠端轉移前微環境的代謝重編程。

缺氧環境通過HIF-1α上調糖酵解酶，觸發促血管生成和免疫抑制分子表達。

mTOR信號整合微環境中細胞因子與代謝物信號，調控糖酵解速率；REDD1等內源性抑制劑通過限制mTOR活性影響代謝表型。

4.代謝干預的復雜性
TAM的糖代謝改變可能通過營養競爭間接影響周圍細胞。例如，抑制REDD1或谷氨酰胺合成酶（GS）可增強TAM糖酵解，減少內皮細胞葡萄糖利用，從而抑制轉移，但也可能因促炎表型的激活而產生治療矛盾。

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三.TAM的脂質代謝

TAM在腫瘤微環境中的脂質代謝通過多種機制驅動其促腫瘤表型：

1.脂質攝取與積累

TAM通過CD36受體大量攝取腫瘤釋放的游離脂肪酸（FFA），進行β-氧化（FAO）供能，維持抗炎表型，CD36的表達增加與TAM的促腫瘤功能相關。此外，癌細胞來源的細胞外囊泡（EVs）通過CD36被TAM攝取，為其FAO提供原料。TAM攝取的脂肪酸可以在細胞內積累形成脂滴，這一過程受到TREM2等受體的調節。脂滴的形成與TAM的免疫抑制表型有關。

2.脂肪酸氧化（FAO）

TAM通過FAO途徑將脂肪酸轉化為能量，這一過程對于維持其促腫瘤表型至關重要，FAO產生的能量支持TAM的存活和功能。FAO途徑的激活與TAM分泌的免疫抑制因子（如IL-10）有關，這些因子進一步削弱抗腫瘤免疫反應。

3.脂質代謝與腫瘤進展

TAM中的COX-2酶通過FAO產生的前體合成前列腺素PGE?，PGE?不僅促進腫瘤細胞的增殖和轉移，還抑制T細胞活性。此外，肺癌細胞分泌GM-CSF激活TAM的PPARγ，促進脂肪酸和膽固醇釋放以支持腫瘤代謝需求。TAM通過攝取膽固醇支持腫瘤細胞的生長，特別是在去勢抵抗性前列腺癌中，TAM釋放的膽固醇通過雄激素受體激活促進癌細胞增殖。

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四.TAM的氨基酸代謝

TAM在腫瘤微環境中的氨基酸代謝調控對免疫抑制和腫瘤進展具有關鍵作用，主要涉及以下幾種氨基酸代謝途徑：

1. 精氨酸（Arginine）代謝：

TAM通過M2型極化依賴的精氨酸酶1（ARG1）將精氨酸分解為鳥氨酸和多胺，同時耗竭微環境中的精氨酸，抑制CD8? T細胞功能。研究發現，胰腺癌等纖維化TME中，TAM通過ARG1介導的代謝重編程，抑制T細胞活性并促進肝轉移。此外，膠原沉積和TGF-β信號通過機械代謝調控進一步加劇精氨酸代謝的免疫抑制效應。

2. 谷氨酰胺（Glutamine）代謝：

TAM與腫瘤細胞競爭谷氨酰胺。腫瘤細胞通過高表達GFPT2（谷氨酰胺代謝關鍵酶）搶奪谷氨酰胺，導致TAM線粒體分裂受阻、吞噬功能下降。 抑制谷氨酰胺代謝可增強TAM的糖酵解和促炎表型，同時促進抗腫瘤CD8? T細胞活性。在臨床前模型中，GS（谷氨酰胺合成酶）抑制劑通過抑制TAM的OXPHOS，減少血管生成并增強免疫治療效果。

3. 色氨酸（Tryptophan）代謝：

TAM通過吲哚胺2,3-雙加氧酶（TDO）將色氨酸降解為犬尿氨酸（kynurenine），激活芳烴受體（AhR），驅動免疫抑制功能。例如，IDH1突變膠質瘤通過分泌2-羥基戊二酸上調TDO，促進CD8? T細胞耗竭。腸道菌群來源的色氨酸代謝物也可通過AhR增強TAM的免疫抑制，例如在胰腺癌中抑制抗腫瘤T細胞應答。

4. 絲氨酸（Serine）代謝：

TAM通過糖酵解旁路（3-磷酸甘油酸）合成絲氨酸，這一過程受PERK信號通路調控。內源性絲氨酸促進TAM線粒體功能，維持免疫抑制表型。例如，黑色素瘤中TAM的PERK激活增強絲氨酸合成，促進腫瘤生長。

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五. TAM代謝的異質性TAM的異質性源于其起源、空間分布、代謝特征及功能狀態的動態調控。理解這種多樣性對開發精準靶向策略（如局部納米遞藥系統結合代謝干預）至關重要。

1. 空間異質性

在膠質母細胞瘤腫瘤核心缺氧區的巨噬細胞依賴糖酵解，高表達HIF-1α，分泌VEGF促血管生成；在乳腺癌腫瘤浸潤邊緣的巨噬細胞傾向氧化磷酸化（OXPHOS），具有更強的免疫調節功能；在胰腺癌模型的纖維化區域，膠原沉積通過TGF-β信號激活ARG1，驅動精氨酸代謝抑制CD8? T細胞。

2. 代謝異質性

在結直腸癌TAM是單細胞水平的頂級葡萄糖消耗者，而肝癌TAM通過乳酸誘導組蛋白乳酰化驅動免疫抑制；乳腺癌TAM以依賴CD36攝取脂肪酸為主，而前列腺癌TAM通過TREM2調控膽固醇外排支持癌細胞增殖；IDH突變型膠質瘤中TAM通過AhR激活色氨酸代謝，而胰腺癌TAM通過ARG1耗竭精氨酸。

3. 功能異質性

單細胞測序揭示TAM的多個功能亞群：如促纖維化TARM（TREM2?）與脂滴形成相關，釋放多胺促進腫瘤基質硬化（如胰腺癌、乳腺癌）；免疫抑制M2樣TAM（CD206?）通過IRG1-衣康酸通路抑制TNF-α（如肝癌、結直腸癌）；炎癥型TAM（STAT1?）：在免疫治療響應初期短暫出現，分泌IL-12激活抗腫瘤免疫（如黑色素瘤模型）。

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靶向TAM代謝的藥物開發

在腫瘤微環境中， TAM的代謝重編程是促進腫瘤生長和免疫抑制的重要因素。因此，靶向TAM代謝的藥物開發已成為癌癥治療中的一個重要策略。

1. 谷氨酰胺代謝抑制劑

谷氨酰胺是腫瘤細胞和TAM的重要代謝底物，參與多種生物合成途徑。通過抑制谷氨酰胺代謝，可以減少腫瘤細胞的生長并改變TAM的功能。JHU083 是一種 6-二氮雜-5-氧代-1-正亮氨酸（DON）的前藥，經過酶切后釋放活性成分，抑制谷氨酰胺代謝。DRP-104（sirpiglenastat）也是一種谷氨酰胺代謝抑制劑，目前正在臨床試驗中。

2. 糖代謝調控

TAM 在腫瘤微環境中傾向于糖酵解，而不是氧化磷酸化。通過調節糖代謝，可以改變TAM的免疫抑制特性。TEPP-46 可以防止 PKM2 結合到 Cd274 啟動子上，從而減少 TAM 中的 PD-L1 表達，相關的臨床試驗正在進行中（NCT04328740 ）。

3. 脂質代謝干預

TAM 通過攝取腫瘤細胞釋放的游離脂肪酸進行脂肪酸氧化（FAO），這一過程與 TAM 的促腫瘤功能相關。TREM2 抑制劑和 DGAT 抑制劑可以抑制 TAM 的脂滴形成和脂肪酸儲存，從而改變其代謝和功能。TREM2 抑制劑 PY314 正在進行臨床試驗（NCT04691375），以評估其對 TAM 的影響。

4. 免疫代謝調節劑

通過激活或抑制特定的免疫代謝通路，可以調節 TAM 的功能和表型。TLR7/8 激動劑（如 Resiquimod）和 TLR9 激動劑（如 SD-101）可以通過激活免疫細胞來改變 TAM 的代謝和功能。

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結語

腫瘤微環境中的代謝暗戰，既是癌癥猖獗的“幫兇”，也蘊藏著治愈的密碼。從“餓死癌細胞”到“免疫重編程”，代謝靶向治療正帶來范式變革。未來，隨著單細胞技術與人工智能的融合，我們有望繪制出每個腫瘤的代謝圖譜，真正實現精準免疫代謝治療。

參考資料：

1.Linking macrophage metabolism to function in the tumor microenvironment. Nat Cancer.2025 Feb;6(2):239-252.

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