木脂素（lignan）是一類低分子量的多酚化合物，通常是兩個松柏醇分子通過自由基耦合反應產生的二聚化產物及其衍生物，是一類重要的中藥活性成分，活性明確，臨床價值廣泛，例如抗腫瘤成分鬼臼毒素、芝麻素、五加前胡脂素，以及抗病毒成分落葉松脂素雙糖苷等。

然而，活性木脂素在藥用植物中通常含量極低，結構復雜，具有多種光學異構體，例如落葉松脂素雙糖苷的骨架母核有 3 個手性中心，在板藍根中含量僅約為 40-70 μg/g，植物提取和化學合成難以實現可持續生產，無法滿足市場需求。因此，解析落葉松脂素雙糖苷在植物中的立體選擇性合成途徑，并在釀酒酵母細胞中重構，實現其異源合成，對于保障木脂素類活性成分供應和中藥資源可持續利用具有重要意義。

近日，海軍軍醫大學張磊教授、大連化物所周雍進研究員及海軍軍醫大學第二附屬醫院陳萬生教授團隊的合作在 Nature Chemical Biology 發表開創性研究“De novo biosynthesis of plant lignans by synthetic yeast consortia”，他們通過構建酵母聯合體，模擬植物細胞分工機制，成功實現了木脂素的從頭合成。

研究團隊從自然界獲得靈感：正如植物不同細胞協同完成代謝任務，通過構建酵母互惠群落，發現了兩株功能互補的工程化酵母 RB218met15Δ 與 RB57ade2Δ。

RB218met15Δ 和 RB57ade2Δ 菌株分別缺失了 MET15 和 ADE2 基因，導致它們無法合成特定的氨基酸和嘌呤核苷。為了維持生長，這兩種菌株必須依靠對方提供所需的代謝物。RB218met15Δ 分泌了腺嘌呤供給另一菌株，而 RB57ade2Δ 菌株則提供甲硫氨酸以滿足前者的需求。

前者被賦予“前體工廠”的使命，生產關鍵中間體阿魏酸；后者則化身“裝配車間”，利用漆酶催化阿魏酸偶聯，在導向蛋白的精準調控下，將反應導向目標產物松柏醇而非雜亂副產物。

圖 | 強制互惠酵母共生體中木脂素葡萄糖苷從頭合成的工程化生物合成設計

松脂醇和落葉松脂醇是多種活性木脂素的關鍵骨架，研究團隊在酵母菌群落中從頭合成松柏醇的基礎上，探索了其合成的下游途徑。

植物木脂素合成途徑的第一步是與松柏醇進行苯氧基自由基偶聯反應，生成第一個木脂素分子松脂醇，該反應由過氧化物酶（Pex）和漆酶（Lac）催化。研究者表達了兩種 LAC 基因，最終，在菌株 RB69tr 中表達截短型 TsLAC3tr 后，成功從100 mg/L的阿魏酸中合成了 13.0 ±0.19 mg/L 的松脂醇。

Plr是一種依賴 NADPH 的酶，通過連續兩步反應將松脂醇轉化為落葉松脂醇，進而生成異落葉松脂醇。來自 I.indigotica 的酶 IiPLR1 是一種能夠催化兩步反應的酶，表達 IiPLR1 的菌株產生了最高的落葉松樹脂醇產量。

此外，研究人員構建了一個用于抗病毒 LDG 從頭合成的酵母聯合體，在 156 h 時， LDG 和落葉松脂醇單葡萄糖苷的最高產量分別達到 17.8 和 63.1 μg/L。

圖 | 強制互惠酵母群體中抗病毒木脂素 LDG 的從頭合成

綜上所述，本研究以復雜木脂素的從頭合成為例，證明了酵母菌群落可以模擬植物多細胞生物進行代謝分工，緩解代謝混亂，可用于提高復雜天然產物的合成，甚至其他需要與酵母協同作用的復雜生物功能的實現。

1.Chen, R., Chen, X., Chen, Y. et al. De novo biosynthesis of plant lignans by synthetic yeast consortia. Nat Chem Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-025-01861-z

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