整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

在肺癌的龐大群體中，存在著一些“特殊成員”——罕見病理類型肺癌。與常見的非小細(xì)胞肺癌相比，它們往往具有獨(dú)特的生物學(xué)特征和臨床表現(xiàn),使得這部分患者的診療更具挑戰(zhàn)性。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，大家對罕見型肺癌的認(rèn)識也在不斷加深，靶向治療、免疫治療等新型治療手段也為此類患者帶來了新的希望。

在這篇科普文章中，小愛提煉了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授于3月12日在與癌共舞論壇“罕見肺癌的診療策略與突破方向”直播中的精彩內(nèi)容，希望幫助患者進(jìn)一步深入了解罕見型肺癌的臨床特征、診斷方法及治療策略。

患者共性問題科普

問：在臨床實(shí)踐中，常見的罕見病理類型肺癌有哪些？

答：肺癌在影像學(xué)上常表現(xiàn)為腫塊，但經(jīng)組織活檢后，會發(fā)現(xiàn)其病理類型繁多。簡單類比，如同全世界人種分為黃種人、白種人、黑種人等，肺癌同樣如此。在肺癌范疇內(nèi)，常見病理類型包括腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌；而罕見病理類型有肺肉瘤樣癌（由梭形細(xì)胞癌、多形性癌、肺母細(xì)胞瘤等五種亞型合并而成）、肺腺鱗癌，以及類癌、不典型類癌等。

在臨床實(shí)踐中，這些罕見病理類型肺癌面臨諸多挑戰(zhàn)。第一，病例數(shù)量少，在肺癌整體人群中占比較低，相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)匱乏，這致使我們對其生物學(xué)行為的了解遠(yuǎn)不及腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌。第二，針對腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌等常見肺癌類型的研究方案，能否應(yīng)用于這些罕見病理類型肺癌，尚有待考證。第三，患者面對此類疾病往往茫然無措，而部分醫(yī)生，尤其是非肺癌專業(yè)或未深入研究罕見肺癌的醫(yī)生，對此類病癥也存在認(rèn)識不足。因此，我們需要醫(yī)患共同努力，開展更多研究，構(gòu)建更大規(guī)模的數(shù)據(jù)庫，來揭示罕見病理類型肺癌的發(fā)病規(guī)律。

問：哪些罕見病理類型肺癌的惡性程度更高？哪些惡性程度較低？

答：肺肉瘤樣癌及SMARCA4缺失的未分化癌等，它們的惡性程度較高，通常預(yù)后較差。與之形成對比的是，類癌中的不典型類癌相對惡性程度較低，生長較為緩慢，有時(shí)即便多年不予處理，疾病進(jìn)展也很遲緩。肺癌本身是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的癌癥，就如同一只手掌伸出的五根手指，長短不一，不同病理類型肺癌的惡性程度及生物學(xué)行為也各不相同。由此可見，肺癌的眾多罕見病理亞型之間存在顯著差異，不可一概而論。

問：與常見肺癌相比，罕見型肺癌在影像學(xué)方面是否具有顯著特征？在臨床表現(xiàn)方面是否存在特異性癥狀？

答：大部分肺癌僅依靠影像學(xué)無法判斷其病理類型，而是需要通過活檢來明確，例如穿刺活檢或支氣管鏡活檢等，將組織取出后，在顯微鏡下觀察其形態(tài)學(xué)特征，做出病理學(xué)診斷，這才是最可靠的診斷方式。與病理相比，影像學(xué)診斷的可靠性較低。

不過，不同類型的肺癌在影像學(xué)上也有一些相應(yīng)特征。例如，小細(xì)胞癌有其特定的影像學(xué)表現(xiàn)；腺癌多生長在外周，鱗癌、小細(xì)胞癌多為中央型；類癌在PET-CT檢查中可能顯示代謝偏低，生長緩慢，邊界相對清楚等。

罕見型肺癌由于病例較少，其癥狀表現(xiàn)可能不像常見肺癌那樣具有明顯的規(guī)律性和特異性。部分罕見型肺癌可能在發(fā)病部位、生長速度、轉(zhuǎn)移特點(diǎn)等方面與常見肺癌有所不同，但這些差異并不足以作為特異性癥狀來進(jìn)行早期診斷。因此，對于罕見型肺癌的診斷，同樣需要綜合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理結(jié)果等多方面因素進(jìn)行判斷。

問：各種罕見病理類型肺癌如何分期？是否和非小細(xì)胞肺癌或小細(xì)胞肺癌采用類似的分期方法？

答：在肺癌的分期體系中，小細(xì)胞肺癌通常采用局限期和廣泛期的分期方法。而對于其他各種罕見病理類型的肺癌，其分期方式與非小細(xì)胞肺癌一致，均采用TNM分期。

TNM分期系統(tǒng)中，T代表原發(fā)腫瘤的大小、局部侵犯范圍，N代表區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，M代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。雖然不同病理類型的肺癌在生物學(xué)行為等方面可能存在差異，但除小細(xì)胞肺癌外，其余罕見病理類型肺癌的分期均按照TNM分期標(biāo)準(zhǔn)來實(shí)施。

問：手術(shù)治療在罕見病理類型肺癌中應(yīng)用是否廣泛？哪些罕見類型更適合手術(shù)切除？

答：在手術(shù)治療的應(yīng)用方面，對于生物學(xué)行為顯示發(fā)展較為緩慢的腫瘤，手術(shù)通常作為首選治療手段。例如類癌，尤其是不典型類癌，目前主要以手術(shù)治療為主，因?yàn)檫@類腫瘤對藥物控制相對不敏感。

對于其他一些罕見病理類型，如腺鱗癌，因其病理特征與腺癌較為相似，往往需要采取綜合治療措施。而肺肉瘤樣癌、多形性癌等，是否適合手術(shù)需依據(jù)具體分期情況以及患者的身體狀態(tài)來判斷。總體而言，大部分罕見病理類型肺癌的治療策略參照非小細(xì)胞肺癌的治療原則進(jìn)行制定。

問：針對不同的罕見類型應(yīng)該優(yōu)先檢測哪些靶點(diǎn)？檢測結(jié)果對指導(dǎo)治療有何具體意義？

答：肺肉瘤樣癌包含五種亞型，即癌肉瘤、肺母細(xì)胞瘤、多形性癌、梭形細(xì)胞癌和巨細(xì)胞癌。在肺肉瘤樣癌中，有一個基因突變需要檢測，即MET 14跳突。相關(guān)報(bào)道顯示，該突變在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可達(dá)20%-40%，比例很高。不過，即便肺肉瘤樣癌存在MET 14跳突，其對相應(yīng)治療的療效也比單純伴有該突變的腺癌要差很多。

關(guān)于肺腺鱗癌，已有大量研究表明，是由肺腺癌轉(zhuǎn)變而來。腺癌細(xì)胞在受到不同的外界刺激后，部分細(xì)胞會發(fā)生變化，外表呈現(xiàn)出鱗癌的特征，但本質(zhì)上仍然是腺癌。這就好比中國人移民到美國后，生活習(xí)慣和外表可能趨近西方，但內(nèi)心依然保留著中國人的特質(zhì)。這類腺鱗癌的EGFR突變率很高，腺癌中出現(xiàn)的突變類型在腺鱗癌中基本都能找到。所以，靶向治療對腺鱗癌有一定療效，但相較于腺癌，其療效仍有差距。

關(guān)于SMARCA4缺失的未分化癌，這種癌癥預(yù)后極差。需要注意的是，很多患者和醫(yī)生容易混淆兩個概念，即SMARCA4缺失的未分化癌和伴有SMARCA4缺失的腺癌，這是完全不同的兩種疾病。SMARCA4缺失的未分化癌預(yù)后差，且很少有基因突變，缺乏驅(qū)動基因，與伴有SMARCA4缺失的腺癌截然不同，后者可能存在EGFR突變、ALK融合等情況，但即便如此，其治療效果也欠佳。

關(guān)于類癌，到目前為止，還沒有可用的靶向藥物。不過好在類癌發(fā)展緩慢，有的患者甚至數(shù)年都僅有微小增長。而不典型類癌的惡性程度相對更高一些。

在神經(jīng)內(nèi)分泌癌方面，高級別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌包含兩大類，一類是常見的小細(xì)胞癌，另一類是大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。而大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與大細(xì)胞癌是完全不同的兩種疾病。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞癌一樣，惡性程度非常高，同屬于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。但大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病率明顯低于小細(xì)胞癌，并且這類癌癥即便進(jìn)行基因檢測，也基本沒有靶向藥物可用。

大細(xì)胞癌作為一種獨(dú)立的癌癥，其病例數(shù)量如今越來越少。以往，在無法明確診斷為腺癌或鱗癌，而細(xì)胞形態(tài)符合大細(xì)胞特征時(shí)，會將其歸為大細(xì)胞癌。現(xiàn)在，大細(xì)胞癌也需要進(jìn)行基因檢測。

綜上所述，對于這些罕見病理類型的肺癌，需要逐個分析是否有必要進(jìn)行基因檢測。畢竟醫(yī)療費(fèi)用有限，在臨床實(shí)踐中，不僅一些非肺癌專業(yè)的醫(yī)生，甚至部分肺癌專業(yè)醫(yī)生如果不深入研究，也難以清晰分辨這些復(fù)雜的概念。

問：不同病理類型的腫瘤，外觀形態(tài)方面存在哪些差異？

答：目前，關(guān)于腫瘤的大體形態(tài)與內(nèi)在生物學(xué)行為、基因之間的關(guān)聯(lián)已有部分闡述。不同病理類型的腫瘤在外觀形態(tài)上存在諸多差異。例如，部分腫瘤血供豐富，外觀可能呈現(xiàn)較為通紅的色澤；一些腫瘤呈現(xiàn)魚肉狀改變，這種形態(tài)多見于癌；還有部分腫瘤會分泌粘液，切開后可見粘液糊。另外，有的腫瘤內(nèi)部會出現(xiàn)壞死，切進(jìn)去感覺組織像 “爛掉了” 一樣。這些外觀差異體現(xiàn)了不同腫瘤各自獨(dú)特的生物學(xué)行為。

深入研究這些差異，對腫瘤診療具有重要指導(dǎo)意義。我們期望在宏觀和微觀兩個層面不斷深入探索。宏觀上，要從整體把握腫瘤特征；微觀上，要深入到細(xì)胞、基因?qū)用嫫饰觥Ｌ貏e是對于腫瘤為何會分泌粘液、為何會發(fā)生壞死等問題，需要通過大樣本研究，運(yùn)用最新的檢查手段和生物學(xué)技術(shù)去解答，為臨床診斷和治療提供更有力的依據(jù) 。

問：對于攜帶特定基因突變的肺肉瘤樣癌患者，如何選擇一線治療方案？采用靶向單藥治療還是多藥聯(lián)合治療？

答：對于攜帶特定基因突變（EGFR、ALK 或 ROS1 陽性）的肺肉瘤樣癌患者，治療方案的選擇較為復(fù)雜。就ALK融合突變而言，在原發(fā)性肺肉瘤樣癌中，其發(fā)生率極低。若為腺癌轉(zhuǎn)化成的肉瘤樣癌，使用ALK抑制劑基本無效，這與轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞癌的情況類似。這類患者往往存在多重耐藥原因，一方面是病理類型轉(zhuǎn)化為肉瘤樣癌，另一方面重新穿刺活檢可能顯示ALK本身出現(xiàn)耐藥。因此，在這種情況下，建議采用免疫治療聯(lián)合化療及抗血管生成治療，該聯(lián)合方案可能是較為不錯的選擇。從臨床經(jīng)驗(yàn)來看，對于肺肉瘤樣癌，包括 SMARCA4缺失的未分化癌，化療、免疫治療與抗血管生成治療這三種方案聯(lián)合應(yīng)用，療效表現(xiàn)較好 。

問：TROP2 ADC藥物（蘆康沙妥珠單抗）對肺腺癌合并肉瘤樣癌的療效如何？

答：目前已上市的ADC藥物有三種，分別是德曲妥珠單抗、蘆康沙妥珠單抗以及戈沙妥珠單抗。這三種藥物作用機(jī)制有別，不可相互替代。目前數(shù)據(jù)來看，蘆康沙妥珠單抗相對更具優(yōu)勢。德曲妥珠單抗相關(guān)臨床研究結(jié)果為陰性，戈沙妥珠單抗的臨床研究同樣未達(dá)到預(yù)期，這兩款藥物在與普通化療藥多西他賽對比時(shí)，并未展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

對于肺腺癌合并肉瘤樣癌患者，蘆康沙妥珠單抗的療效目前尚無確切結(jié)論。由于此類ADC 藥物，尤其是針對TROP2靶點(diǎn)的藥物，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示在腺癌患者中的應(yīng)用效果可能優(yōu)于其他病理類型。所以，對于肺腺癌合并肉瘤樣癌患者，如果已無其他更好治療選擇，可以嘗試使用蘆康沙妥珠單抗，但不要對此抱過高期望。畢竟這些新型ADC藥物在與傳統(tǒng)化療藥物多西他賽的對比中，優(yōu)勢并不十分明顯，且治療費(fèi)用較高，患者需綜合考慮自身經(jīng)濟(jì)狀況及治療必要性。

問：肺腺鱗癌的腺癌和鱗癌成分在腫瘤組織中的占比是否有界定標(biāo)準(zhǔn)？患者如何選擇化療藥物？

答：關(guān)于肺腺鱗癌中腺癌和鱗癌成分的占比界定標(biāo)準(zhǔn)，目前定義為腺癌與鱗癌成分在腫瘤組織中的占比均需超過10%。不過，該占比在決定治療方案時(shí)并非起關(guān)鍵作用。即便腺癌成分占比較少，若患者存在EGFR突變，使用EGFR-TKI仍能取得一定療效，只是相較于單純腺癌患者，療效會稍遜一籌。例如，通過對大量病例數(shù)據(jù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，一代EGFR-TKI在肺腺鱗癌中的中位無疾病進(jìn)展時(shí)間約為10至11個月，與單純腺癌的療效相近。但前瞻性研究表明，三代EGFR-TKI在肺腺鱗癌中的中位無疾病進(jìn)展時(shí)間僅為11個月，而在單純腺癌中可達(dá)18至19個月。盡管如此，相較于化療，EGFR-TKI在肺腺鱗癌治療中仍具有優(yōu)勢。由于腫瘤具有異質(zhì)性，穿刺獲取的小標(biāo)本所顯示的腺癌和鱗癌占比，可能與完整切除腫瘤后的大標(biāo)本檢測結(jié)果存在差異。因此，臨床醫(yī)生無需過度依據(jù)小樣本中的成分占比來制定治療方案，按照既定的治療規(guī)范進(jìn)行即可。

在化療藥物選擇方面，若要兼顧肺腺鱗癌中的腺癌與鱗癌成分，紫杉醇是首選藥物。當(dāng)患者出現(xiàn)紫杉醇耐藥后，培美曲塞也是可行的選擇。過去，由于廠家宣傳導(dǎo)向，普遍認(rèn)為培美曲塞用于腺癌療效更佳，導(dǎo)致其多應(yīng)用于腺癌治療。但實(shí)際上，對于鱗癌患者，在其他化療方案失敗后，培美曲塞仍能發(fā)揮一定療效。

問：以鱗癌為主的腺鱗癌，如果合并EGFR突變，應(yīng)該優(yōu)先考慮EGFR-TKI還是化療聯(lián)合免疫？

答：此類患者無需糾結(jié)腺鱗癌中腺癌與鱗癌成分的占比情況，只要腫瘤組織中存在腺癌與鱗癌，且檢測出EGFR突變，就應(yīng)優(yōu)先使用EGFR-TKI進(jìn)行靶向治療。需要注意的是，當(dāng)患者使用靶向藥物治療有效，在身體素質(zhì)得到改善后，應(yīng)再聯(lián)合化療。雖然靶向治療在該類患者中有效率與單純腺癌患者可能無顯著差異，但疾病控制時(shí)間較短。僅單一使用靶向藥物，腫瘤容易產(chǎn)生耐藥性，且相較于腺癌，此類腺鱗癌對靶向藥物的耐藥出現(xiàn)得更早。

問：肺類癌具體分為哪幾種亞型？不同分期和亞型的肺類癌在手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)方式選擇方面需參考哪些因素？

答：肺類癌主要分為典型類癌、不典型類癌和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌三種亞型。針對典型類癌，若處于無轉(zhuǎn)移階段，手術(shù)為首選治療手段。手術(shù)應(yīng)確保完整切除腫瘤，術(shù)后一般無需額外輔助治療。對于不典型類癌，當(dāng)前傾向于參照小細(xì)胞癌的治療方案。若具備手術(shù)條件，應(yīng)實(shí)施手術(shù)切除；若已屬晚期無法手術(shù)，則需綜合多方面因素制定其他治療方案。

肺類癌通常生長較為緩慢，部分患者可能出現(xiàn)5-羥色胺分泌不當(dāng)綜合征，若生長抑素掃描結(jié)果呈陽性，可采用生長抑素治療，該方法有助于控制癥狀并延緩病情進(jìn)展，但僅適用于部分患者。還有部分患者可嘗試抗血管藥物或化療藥物，不過化療藥物對肺類癌的療效通常欠佳。國內(nèi)針對胃腸道、胰腺類癌的研究表明，部分抗血管藥物有一定療效。然而，在選擇治療方案時(shí)，必須權(quán)衡治療效果與副作用。由于肺類癌生長緩慢，若不治療，腫瘤可能在兩三個月內(nèi)都無明顯變化，而治療后若副作用嚴(yán)重且腫瘤無明顯縮小，醫(yī)生通常會建議患者暫停治療，密切隨訪。若腫瘤生長加速，再進(jìn)行干預(yù)；若腫瘤無明顯生長跡象，則持續(xù)觀察，以避免過度治療。

問：大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞肺癌在組織學(xué)方面高度相似，二者在治療方面有何區(qū)別？

答：小細(xì)胞癌與大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌同屬高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但二者在治療上存在區(qū)別。通過對大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌開展基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，從基因組學(xué)角度可分為三大類：第一類基因組與小細(xì)胞癌極為相似；第二類內(nèi)在基因組學(xué)特征與非小細(xì)胞癌頗為相似；還有一小部分的基因組特征與不典型類癌或類癌相似。這表明大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在基因組學(xué)層面至少包含三種不同類型的腫瘤。

在過往治療中，絕大多數(shù)大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌采用小細(xì)胞癌的治療方案。不過，如果大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者進(jìn)行過基因檢測，且其基因特征與腺癌相似，那么在其他藥物治療耐藥后，未來或許可嘗試使用培美曲塞，但目前對此尚無定論。而小細(xì)胞癌使用培美曲塞基本無效，這體現(xiàn)出二者治療上的差異。由于大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例樣本量較少，目前難以進(jìn)一步擴(kuò)大研究以深入了解，隨著研究進(jìn)展，未來相關(guān)認(rèn)知會更加清晰。

在此特別強(qiáng)調(diào)，大細(xì)胞癌與大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌完全是不同的疾病，不可混淆。盡管名稱相似，但二者在疾病本質(zhì)上存在顯著差異，就如同兩個人名字相近，但并非同一人。大細(xì)胞癌不屬于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這一類別，很多患者及部分非專業(yè)醫(yī)生常將二者等同，這種是嚴(yán)重錯誤的。

問：是否有罕見型肺癌相關(guān)的臨床試驗(yàn)可供患者選擇？

答：總體而言，專門針對罕見型肺癌的臨床試驗(yàn)相對較少。不過，部分Ⅰ期臨床試驗(yàn)涵蓋多個癌種，并不限制患者是否患有罕見病，因此罕見型肺癌患者也可參與這類試驗(yàn)。

然而，Ⅰ期臨床試驗(yàn)存在一定局限性。與經(jīng)過大量研究后進(jìn)入Ⅲ期的臨床試驗(yàn)不同，對于Ⅰ期臨床試驗(yàn)所使用的藥物，其療效究竟如何，目前尚缺乏足夠的了解。Ⅲ期臨床試驗(yàn)通常已積累了較為充分的研究數(shù)據(jù)，能夠較為確切地說明某種治療方案的有效率。

盡管如此，醫(yī)生會根據(jù)患者具體情況，向參與Ⅰ期臨床試驗(yàn)的罕見型肺癌患者推薦可能有效的藥物，以幫助患者參與臨床試驗(yàn)。

問：國內(nèi)外是否有針對罕見型肺癌的診療指南或共識，供患者參考使用？

答：目前，國內(nèi)外并沒有專門針對罕見病理類型肺癌的獨(dú)立診療指南。實(shí)際上，若要制定這樣的指南，幾乎等同于肺癌各類病理類型指南的匯總，因?yàn)楹币姴±眍愋头伟┍旧硪彩欠伟┑牟煌》N分支。例如，制定肺癌指南時(shí)，需要涵蓋腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌等常見類型，對于罕見病理類型肺癌，也能在肺癌整體指南中找到相關(guān)內(nèi)容。但這些罕見病理類型肺癌的相關(guān)指引，絕大多數(shù)缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。這是由于在臨床研究中，這些罕見癌種很難被納入足夠數(shù)量的病例，或者納入的數(shù)量極少。比如，在一項(xiàng)涉及1000名患者的臨床研究中，可能僅有兩三例腺鱗癌或肺肉瘤樣癌患者。如此少量的病例數(shù)據(jù)，很難為臨床治療提供高級別的證據(jù)支持。

要形成針對罕見病理類型肺癌的專家共識或指南，需要全國乃至全世界的醫(yī)生貢獻(xiàn)各自手中的病例。假設(shè)一位醫(yī)生手中有幾十例病例，當(dāng)全球醫(yī)生的病例匯總起來，就能形成龐大的樣本量，進(jìn)而從中探尋疾病規(guī)律。以腺鱗癌為例，一家醫(yī)院一年可能僅有十幾例病例，通過收集全國多個中心的病例，我們已經(jīng)收集到500多例，從而發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)規(guī)律。

我們團(tuán)隊(duì)專注于少見病和罕見靶點(diǎn)的研究，非常期望患者能夠參與進(jìn)來。無論是通過“與癌共舞”平臺或其他平臺，希望患有這些罕見型肺癌的患者能夠填寫個人資料，供醫(yī)生參考。這樣醫(yī)生能夠更深入地了解這些小癌種，最終將研究成果回饋給更多患者。這是一件意義重大的事情，患者分享自身疾病資料，后續(xù)能為眾多醫(yī)生提供參考，最終使同類患者受益，這需要大家共同凝聚力量并達(dá)成共識。

個體化問題答疑

一名患者最初檢測為腺癌，ALK突變，服用半年洛拉替尼后出現(xiàn)腺癌伴肉瘤樣癌，開始服用塞瑞替尼。請問，患者應(yīng)為腺癌還是肺肉瘤樣癌？如何區(qū)分肺肉瘤癌和其他類型的肺癌或肉瘤？

答：該患者最初為腺癌且伴有ALK突變，在服用洛拉替尼半年后出現(xiàn)腺癌伴肉瘤樣癌，這種情況屬于病理轉(zhuǎn)化。原本的腺癌細(xì)胞在外界藥物作用下發(fā)生了改變，雖然出現(xiàn)了肉瘤樣癌的成分，但本質(zhì)上仍是源于腺癌，并非真正意義上獨(dú)立起源的肺肉瘤樣癌。

關(guān)于肺肉瘤樣癌與其他類型肺癌或肉瘤的區(qū)分：肺癌中的癌組織來源于上皮細(xì)胞，而肉瘤則起源于間葉組織，如肌肉、骨骼等。肺肉瘤樣癌是一種特殊類型，它既存在癌的上皮來源成分，又可見肉瘤樣成分。不過，這些肉瘤樣成分往往是由上皮樣細(xì)胞（如腺癌細(xì)胞）在外界環(huán)境刺激下轉(zhuǎn)變而來，其根源仍是癌，并非真正的肉瘤。以往，這類包含癌與肉瘤樣形態(tài)的腫瘤，如多形性癌等，都因細(xì)胞來源及演變過程相似而歸為一類。

一名肺肉瘤樣癌患者，腫塊偏大，無驅(qū)動基因突變，也沒有手術(shù)機(jī)會，但PD-L1表達(dá)達(dá)到90%。請問，患者應(yīng)采用單免疫治療還是化療聯(lián)合免疫治療？

答：由于患者不存在驅(qū)動基因突變，首先可明確不考慮靶向藥物治療，化療聯(lián)合免疫治療是重要的選擇方向。

當(dāng)患者 PD-L1表達(dá)超過50%時(shí)，在單純腺癌中，有數(shù)據(jù)支持可選用單藥免疫治療，但其有效率約為45%，相比化療聯(lián)合免疫治療的有效率要低。從過往數(shù)據(jù)來看，早期認(rèn)為化療會損傷免疫，化療聯(lián)合免疫可能效果不佳，但實(shí)際數(shù)據(jù)顯示，在術(shù)前新輔助治療中，免疫聯(lián)合化療的療效普遍優(yōu)于單藥免疫治療，甚至有1/4的患者能達(dá)到完全緩解，而單藥免疫治療能達(dá)到完全緩解的患者比例較低。因此，即便該患者PD-L1表達(dá)高達(dá)90%，從療效角度考慮，個人更傾向在免疫治療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療。

患者為ⅠB期肺腺癌伴肉瘤樣癌，同時(shí)伴有EGFR 21突變合并T790M突變，MRD殘留檢測陰性。請問，是否需要進(jìn)行靶向治療？

答：患者存在EGFR 21突變合并T790M突變是使用靶向藥物的明確指征，建議進(jìn)行靶向治療。奧希替尼對EGFR突變包括T790M突變有較好的抑制作用，可精準(zhǔn)作用于癌細(xì)胞的突變靶點(diǎn)，阻斷癌細(xì)胞的生長信號傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。

肺腺癌伴肉瘤樣癌中肉瘤樣成分可能是對EGFR療效偏差的危險(xiǎn)因素，意味著該患者的腫瘤可能具有相對復(fù)雜的生物學(xué)行為和較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，更需要積極的治療手段來降低復(fù)發(fā)可能性。

此外，對于ⅠB 期EGFR突變的患者，有數(shù)據(jù)表明使用奧希替尼靶向治療三年可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降高達(dá)50%，能顯著提高患者的無病生存期和總生存期，改善患者的預(yù)后。雖然患者 MRD殘留檢測陰性，但MRD陰性并不能完全排除腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能，不能僅依據(jù)MRD結(jié)果來決定是否進(jìn)行靶向治療。

不過，在靶向治療過程中，需密切關(guān)注患者的副作用情況，如果患者出現(xiàn)不能耐受的副作用，可以考慮暫停或調(diào)整治療方案。

結(jié)束語

在直播結(jié)束之際，林根教授表示，對于罕見靶點(diǎn)及罕見肺癌，北京胸科醫(yī)院一直致力于深入研究。作為醫(yī)生，我們有責(zé)任為患者提供專業(yè)、精準(zhǔn)的醫(yī)療服務(wù)，幫助患者少走彎路。而我們在少見肺癌病種方面亦積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，能夠?yàn)榛颊咛峁I(yè)的指導(dǎo)與幫助，期望未來能在這些領(lǐng)域?yàn)榛颊咛峁└嘤辛Φ闹С帧?/p>