【導讀】EGFR-TKIs對治療表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌（NSCLC）效果顯著。然而，患者不可避免地會產生獲得性耐藥，導致復發或轉移。因此，尋找新的有效治療靶點以逆轉獲得性 TKI 耐藥性至關重要。

3月15日，南京醫科大學/徐州市中心醫院/南京中醫藥大學研究人員合作共同在期刊《Molecular Cancer》上發表了研究論文，題為“NNMT promotes acquired EGFR-TKI resistance by forming EGR1 and lactate-mediated double positive feedback loops in non-small cell lung cancer”，本研究中，生物信息學分析表明，NNMT通過 EGR1 介導的轉錄激活在 EGFR-TKI 耐藥細胞和組織中上調。高水平的 NNMT 與 EGFR 突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者的不良預后相關，可在體外和體內促進對 EGFR-TKIs 的耐藥性。NNMT 通過 EGR1 和乳酸形成雙重正反饋環路，即 EGR1/NNMT/EGR1 和 NNMT/ALDH3A1/乳酸/NNMT。此外，在非小細胞肺癌奧希替尼耐藥異種移植模型中，NNMT 的小分子抑制劑（NNMTi）與奧希替尼聯合使用顯示出治療 TKI 耐藥的潛力。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02285-y

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研究背景

肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因。約 85% 的肺癌為非小細胞肺癌（NSCLC）。據報道，EGFR-TKIs可改善晚期 EGFR 突變型 NSCLC 患者的預后。然而，盡管初始反應顯著，但患者不可避免地會對 EGFR-TKI 治療產生獲得性耐藥，導致復發或轉移。EGFR-TKI 耐藥的潛在分子機制尚未完全明了。因此，迫切需要闡明這一新機制，并確定新的有效治療靶點以逆轉獲得性 TKI 耐藥。

表觀遺傳修飾，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和 RNA 修飾，在癌癥進展中發揮著關鍵作用。此外，許多研究表明表觀遺傳修飾在調節腫瘤耐藥性方面極為重要。之前的研究表明，組蛋白甲基化和 RNA 修飾可以調節基因表達，并參與腫瘤發生和耐藥性。組蛋白修飾的失調會改變轉錄激活和抑制之間的平衡，導致疾病的發生和發展以及腫瘤耐藥性。組蛋白可以通過乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等方式進行修飾。最近，由乳酸衍生的組蛋白乳酸化被確認為一種激活基因轉錄的表觀遺傳修飾。組蛋白賴氨酸殘基的乳酸化（Kla）于 2019 年首次被描述。然而，組蛋白乳酸化在TKI耐藥性中的作用仍不清楚。

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NNMT 在體內調節肺癌對 EGFR-TKI 的耐藥性

為了闡明 NNMT 在體內 EGFR-TKI 耐藥中的作用，研究人員將穩定轉染了 sh-NNMT 的 PC9/OR 細胞注射到裸鼠體內。研究顯示，NNMT 敲低降低了腫瘤生長率、腫瘤體積和腫瘤重量。對異種移植腫瘤組織進行免疫組化染色顯示，NNMT 敲低導致 Ki67、NNMT、EGR1 和 ALDH3A1 表達降低。

NNMT 在體內調節肺癌對 EGFR-TKI 的耐藥性

為了進一步評估 NNMT 在 TKI 耐藥性中的治療潛力，研究人員使用了 NNMTi，一種小分子 NNMT 抑制劑，發現 NNMTi 在奧希替尼耐藥的異種移植模型中抑制了腫瘤生長，表明其具有治療潛力。

為了進一步評估在 TKI 耐藥性中靶向 NNMT/EGR1/ALDH3A1 調控軸的 NNMT 的治療潛力，研究人員進行了體外和體內實驗。與對照組相比，EGR1 或 ALDH3A1 過表達促進了體內腫瘤生長。此外，EGR1 或 ALDH3A1 過表達促進的腫瘤生長可通過 NNMTi 治療逆轉。免疫組化結果顯示，EGR1 或 ALDH3A1 過表達增加了 Ki67 表達。NNMTi 可逆轉由 EGR1 或 ALDH3A1 過表達誘導的 Ki67 表達。體外 MTT 和集落形成實驗也顯示了 NNMTi 的類似阻斷作用。

綜上所述，本數據表明 NNMT 可能是肺癌中TKI 耐藥的一個潛在有效治療靶點。

參考資料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02285-y

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