【導讀】淋巴細胞活化基因3（LAG3）已成為一種很有前景的癌癥免疫療法靶點，但配體接合時激活LAG3的機制仍不清楚。

2025年3月17日，上海科技大學/中國科學院大學的研究團隊在期刊《Cell》上發表了題為“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究論文。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0

本文揭示了LAG3泛素化在調節其抑制功能中的關鍵作用，并提出了LAG3信號轉導的整合模型，為基于LAG3的免疫治療提供了新的機制見解和潛在的治療策略。

01

研究背景

盡管LAG3具有臨床前景，但人們對LAG3檢查點功能的機理認識仍然有限，而且存在爭議。首先，最近發現FGL1是LAG3的潛在配體，它在體外與LAG3結合，并在刪除后促進T細胞抗腫瘤反應。其次，與其他免疫檢查點受體不同，LAG3的胞漿尾部缺乏基于酪氨酸的抑制基團，而是含有幾個進化保守區域，包括從胞漿尾部N端到C端的FSALE、KIEELE和EP基團。第三，雖然免疫受體活化通常表現出可識別的生化標志，如TCR活化時CD3磷酸化，但缺乏評估LAG3信號傳導的直接讀數是LAG3研究的一個瓶頸。總體而言，LAG3的抑制功能是如何在配體參與時觸發的仍不清楚。

圖形摘要

02

PLGA/Ags誘導的長期保護作用

與WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的腫瘤進展明顯較慢，生存率也有所提高。TME分析顯示，與WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的腫瘤浸潤T細胞都有所增加，而其他免疫細胞則保持不變。此外，與WT小鼠相比，LAG3+KR和LAG3KO小鼠產生IFN-γ的CD8 T細胞比例顯著增加。這些發現共同表明，LAG3泛素化對LAG3介導的體內抗腫瘤免疫抑制作用至關重要。

LAG3泛素化在LAG3介導的抗腫瘤免疫抑制中的關鍵作用。

03

總結

1. LAG3的泛素化機制：研究發現，配體結合后LAG3的泛素化（非K48連接的多泛素化）不是作為負反饋機制促進降解，而是正向調節LAG3的抑制功能。這種泛素化通過中斷LAG3信號轉導尾部與細胞膜的結合，釋放其抑制功能。

2. LAG3在T細胞功能中的作用：LAG3即使在無配體的情況下也能通過EP基序抑制T細胞功能（強直性信號傳導）。配體結合后，LAG3的抑制功能顯著增強，主要通過FSALE基序的釋放實現。

3. LAG3泛素化的臨床意義：LAG3泛素化在腫瘤微環境（TME）中活躍發生，并且是LAG3阻斷治療的有效靶點。LAG3/Cbl共表達可作為預后因素和預測生物標志物，幫助識別對LAG3阻斷治療反應良好的患者。

4. 治療潛力：研究揭示了LAG3泛素化在調節T細胞抗腫瘤免疫中的關鍵作用，為開發基于LAG3的檢查點療法和聯合免疫療法提供了新的方向。

參考資料：

1.Andrews, L.P. ? Marciscano, A.E. ? Drake, C.G. ...

LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target

Immunol. Rev. 2017; 276:80-96

2.Triebel, F. ? Jitsukawa, S. ? Baixeras, E. ...

LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4

J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405

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