糖尿病是一種常見的代謝紊亂慢性病，影響著全球數(shù)百萬人。其發(fā)病原因是因為胰島素分泌、胰島素功能有問題引起的血糖水平升高。

因此，常用的治療手段是注射人工胰島素來調(diào)節(jié)血糖水平，“缺啥補啥”！

胰島素是一種肽激素，分子量為5808Da，由51個氨基酸組成，分為兩條不同A鏈和B鏈構(gòu)成，他們之間 通過二硫鍵互連。

然而，定期和反復(fù)注射胰島素會導(dǎo)致局部感染、注射區(qū)域脂肪堆積、壓力和胰島素抵抗等問題，最終導(dǎo)致患者不適、疲勞和治療不足。

所以研究人員正在探索不太痛苦的輸送胰島素的方式，以提高患者的依從性。

可能得方法包括非侵入性遞送，如口服、口腔貼、肺、鼻腔和透皮等。

目前，管理糖尿病的典型方法包括定期皮下注射胰島素。 為了有效控制血糖水平，個人經(jīng)常必須每天多次注射，其中可能包括皮下注射短效、中效、長效和速效胰島素。

胰島素皮下給藥

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皮下給藥把 藥物 加載到 皮下 區(qū) ，通過皮下 供血 組 織實現(xiàn)藥物的吸收 。

皮下給藥方式主要考慮藥物的吸收代謝。 皮下組織的脈管系統(tǒng)比肌肉少，吸收速率較慢，不過吸收藥物的總體比例仍然相似。

藥物吸收的速度和持續(xù)時間受多種因素影響。 藥物的關(guān)鍵理化性質(zhì)，包括親脂性、pH-pKa關(guān)系和電離程度，起重要作用。

此外，配方，如載體的選擇、表面活性劑的存在、粘度和懸浮液的粒徑，以及注射部位和深度、劑量和給藥體積（不應(yīng)超2mL）等劑量因素，都會影響吸收速率。

盡管目前皮下注射仍是胰島素臨床使用的主要方法，但它們確實存在一些缺點，如疼痛、針頭恐懼、感染、注射部位脂質(zhì)積聚和局部腫脹、低血糖和過敏反應(yīng)等。

與傳統(tǒng)的小瓶和注射器相比，新型皮下注射裝置具有更高的安全性、劑量精度和更少副作用。

NovoPen? 于1985年推出，是第一款胰島素筆式注射器，此后筆式設(shè)備成了注射胰島素的主要方法。

最初的注射筆需要重新填充一次性胰島素藥物，但新一代的注射筆是完全一次性的，如賽諾菲和諾和諾德的SoloStar和FlexPen?。

皮下注射不同類型的胰島素 通常在30-60分鐘內(nèi)開始起作用。 最大效果發(fā)生在2-4小時內(nèi)，可持續(xù)長達8小時。

自動胰島素輸送（AID）

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AID也屬于一種皮下胰島素遞送方式，但系統(tǒng)采用先進的控制器算法，根據(jù)實時傳感器血糖讀數(shù)、持續(xù)的胰島素作用以及膳食和身體活動等其他因素來調(diào)節(jié)胰島素輸送， 可以為患者進行個性化設(shè)定。

第一個被FDA批準(zhǔn)的AID控制器是美敦力的MiniMed 670G混合閉環(huán)系統(tǒng)，可以自動監(jiān)測葡萄糖（糖）并為14歲及以上的1型糖尿病患者提供適當(dāng)?shù)幕A(chǔ)胰島素劑量。

胰島素的肺和鼻輸送

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肺部藥物遞送是一種給藥方法，患者用 吸入器吸入藥物，通過肺粘膜吸收到血液中。

鼻內(nèi)途徑包括繞過鼻粘膜將藥物直接注入血液中，鼻腔區(qū)域有150 cm2的高度血管化吸收區(qū)，使藥物能夠快速循環(huán)。這使得蛋白質(zhì)可以繞過肝臟和腸道的新陳代謝直接轉(zhuǎn)移到血液中。

然而，這些途徑存 在一定的 安全問題。 外部過 敏原浸潤到 肺部并導(dǎo)致上皮細胞 膜發(fā)生永久性變化。 鼻腔給藥后的常見副作用是鼻子局部燒灼感。

另外，通過 鼻腔遞送胰島素也面臨許多挑戰(zhàn)，如酶活性、與上皮粘液層的相互作用以及粘膜纖毛清除，這可能會阻礙使用這種途徑有效輸送胰島素。

目前FDA批準(zhǔn)進入臨床的吸入胰島素產(chǎn)品包括 ： Exubera（也獲EMA批準(zhǔn)）和 Afrezza? 。

關(guān)于更多吸入制劑的知識請參考《》

胰島素的透皮給藥

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透皮給藥是一種通過皮膚將藥物遞送到血液的技術(shù)， 這種方法利用含有藥物的貼劑或裝置，從而促進藥物吸收。

透皮貼劑通常由多層組成，每層具有不同的作用，包括保護層、黏合層、載藥層等。

U-Strip是一種超聲透皮貼劑。 該產(chǎn)品由雙個部分組成，包括一個胰島素載藥部分和一個吸收性敷料，可容納多達150個單位的胰島素。

該貼片與U型條穩(wěn)壓器配合使用，穩(wěn)壓器充當(dāng)傳感器設(shè)備，產(chǎn)生間歇性超聲波信號，通過超聲波控制胰島素的釋放。

U-Stri由電池供電，胰島素釋放僅在啟用超聲功能時發(fā)生。該設(shè)備可方便地在手臂上使用或連接到帶子上，患者使用觸摸屏調(diào)整劑量水平和頻率，也可存儲在線共享的數(shù)據(jù)。

透皮給藥的胰島素可以繞過胃腸道的酶和化學(xué)降解，提供持續(xù)釋放和延長治療水平，以更好地控制血糖。

透皮制劑的藥物穿透皮膚的方式是通過微針矩陣，這樣的好處是，不用刺穿皮膚到達真皮層。

然而，皮膚的保護屏障仍然對經(jīng)皮胰島素的成功輸送構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。 皮膚的 角質(zhì)層是皮膚的最外層，主要功能就是抵抗胰島素等大分子的滲透，這會阻礙透皮系統(tǒng)的功效。

（關(guān)于角質(zhì)層，請參考《》）

另外， 透皮貼劑的設(shè)計和配方很復(fù)雜，必須針對特定藥物進行定制， 藥物釋放速率和吸收的可變性會使開發(fā)過程復(fù)雜化并影響治療結(jié)果。

胰島素的眼部輸送

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通過眼睛給藥為胰島素的全身遞送提供了一種新的思路和方法。

眼部胰島素遞送可通過結(jié)膜/表層吸收（非角通過膜）或經(jīng)角膜吸收。該方法的成功與否取決于藥物穿透眼睛的能力，這受其通過角膜的滲透性以及周圍區(qū)域的解剖和生理特征的影響。

眼部藥物輸送的優(yōu)勢包括給藥簡單、穩(wěn)定性可靠；

缺點是保留時間短，淚液的快速引流和局部制劑的短保留時間（常小于 5分鐘）顯著減少了到達目標(biāo)組織的藥量，導(dǎo)致治療效果不佳；

生物利用度低以及經(jīng)常使用高濃度會產(chǎn)生明顯的副作用，另外，胰島素本身，滲透角膜的能力就非常差！

不過，眼部胰島素輸送有望成為各種眼部疾病的潛在治療選擇，如糖尿病視網(wǎng)膜病變和年齡相關(guān)性黃斑變性。

口服胰島素遞送

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口服藥物是最理想的胰島素給藥方法，具有許多好處，如易于給藥、侵入性小、患者依從性搞、成本效益及口服劑型易于大規(guī)模生產(chǎn)。

然而，口服胰島素存在很大挑戰(zhàn)。由于酸性pH值的結(jié)構(gòu)變化、高溫和其他環(huán)境因素導(dǎo)致胰島素口服后穩(wěn)定性差。 此外，胰島素會在消化道中降解，從而導(dǎo)致治療效果不足。

從生物利用度的角度， 受到胃腸道酶、不同pH值、粘膜層和粘液等因素的嚴(yán)重阻礙，導(dǎo)致胰島素的口服生物利用度低于2%。

為了克服口服胰島素的瓶頸，研究人員開發(fā)了許多新的技術(shù)， 包括納米顆粒、微球、包封、水凝膠、粘膜粘附貼劑、離子液體、脂質(zhì)體和絡(luò)合技術(shù)等。

關(guān)于口服胰島素遞送，有機會我們會展開好好寫一寫！

口腔黏膜輸送

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頰側(cè)給藥是通過口腔粘膜給藥。 口腔粘膜的面積大約170 cm2，由 上皮、固有層和粘膜下層構(gòu)成。

頰粘膜的可見性、彈性、唾液保護和高度血管特性引起了科學(xué)家開發(fā)藥物遞送技術(shù)的極大興趣。 相關(guān)的技術(shù)包括， 漱口水、噴霧劑、口香糖、生物粘附片、凝膠和貼劑等 。

由于減少了給藥疼痛和出色的吸收特性，頰側(cè)途徑提高了患者的舒適度。此外，通過這種方法給藥的藥物可以通過頸靜脈避免肝臟分解。這種方法還可以防止藥物對粘膜內(nèi)膜的刺激和傷害，同時酶活性最低。

然而， 口腔給藥受到一些固有限制的阻礙，包括中性脂質(zhì)通過上皮表層的滲透性受限，這會阻礙胰島素的有效吸收，可能需要特定制劑增強滲透。