抗衰這事，你是從什么時(shí)候開(kāi)始的？有人從25歲開(kāi)始往臉上扎針，有人35歲就已經(jīng)恨不得把各類補(bǔ)劑當(dāng)飯吃。但一提到“保養(yǎng)”大腦……大家好像都有點(diǎn)懵圈，有人30歲就開(kāi)始緊張兮兮地練起數(shù)獨(dú)預(yù)防老年癡呆，有人50歲還自信自己的記性堪比備忘錄。

所以，大腦抗衰，有沒(méi)有什么“黃金時(shí)間”？

有的！近期，來(lái)自紐約州立大學(xué)的研究人員在《PNAS》上揭秘了有關(guān)大腦衰老的真相：44歲開(kāi)始加速走下坡路，67歲達(dá)到最快衰老速度，90歲趨于平穩(wěn)。不過(guò)，在40-59歲之間的“關(guān)鍵窗口期”進(jìn)行酮代謝干預(yù)，也許能逆轉(zhuǎn)大腦衰老？

有關(guān)大腦衰老這件事，學(xué)術(shù)界一直爭(zhēng)論不休，有的專家認(rèn)為，認(rèn)知衰退的主因是神經(jīng)元數(shù)量的減少[2]，而另一派人則覺(jué)得，比起神經(jīng)元數(shù)量的減少，神經(jīng)元功能的退化（例如突觸連接效率降低、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)等）或許才是關(guān)鍵所在[3]。

“公說(shuō)公有理，婆說(shuō)婆有理”，到底誰(shuí)對(duì)誰(shuí)錯(cuò)？分析完1.9萬(wàn)人的腦成像數(shù)據(jù)后，作者給出了一個(gè)更為“出格”的見(jiàn)解：可能還與葡萄糖代謝有關(guān)！

神經(jīng)元的問(wèn)題還沒(méi)解決，葡萄糖怎么又摻一腳……不過(guò)先看看本次的研究結(jié)果：隨著年紀(jì)增長(zhǎng)，大腦功能網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性存在3個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

1. α階段（圖中藍(lán)色α點(diǎn)，約43.7歲）：腦網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性開(kāi)始出現(xiàn)明顯下降；
2. I階段（圖中黃色I(xiàn)點(diǎn)，約66.7歲）：穩(wěn)定性加速惡化；

3. β階段（圖中紅色β1點(diǎn)，約89.7歲）：穩(wěn)定性定格，進(jìn)入所謂的“平臺(tái)期”。

圖注：隨著歲數(shù)增長(zhǎng)，大腦認(rèn)知情況出現(xiàn)S型下滑（圖中縱坐標(biāo)為不穩(wěn)定性，所以是呈向上趨勢(shì)）

在認(rèn)知下滑的過(guò)程中，科學(xué)家們還有意外發(fā)現(xiàn)，外周血代謝標(biāo)志物HbA1c（與糖代謝相關(guān)）在α點(diǎn)附近飆升，同時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)血管變化（收縮壓升高）。

等到了I點(diǎn)后，不僅代謝問(wèn)題依然存在，血管健康問(wèn)題還變得更為明顯。反倒是代表Y癥的C反應(yīng)蛋白，在整個(gè)研究期間沒(méi)有顯著變化。

圖注：Y癥可能不是早期大腦網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定的驅(qū)動(dòng)因素

……看起來(lái)相比“看不見(jiàn)摸不著”的神經(jīng)細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞，或許大腦老化與代謝、血管的關(guān)聯(lián)更為強(qiáng)烈？不過(guò)還不能妄下定論，看看基因表達(dá)分析怎么說(shuō)。

選取了一批與能量代謝、血管和Y癥機(jī)制相關(guān)的基因（包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1、GLUT3、GLUT4、酮/乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1、MCT2和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白APOE）后，科學(xué)家們對(duì)其與大腦衰老之間進(jìn)行了相關(guān)性分析。用不同顏色的“瓷磚”展示了這些基因與大腦衰老之間的關(guān)系。

圖注：與能量代謝相關(guān)的三個(gè)基因（GLUT4、MCT2和APOE）顯示出與大腦衰老有顯著的相關(guān)性

觀察“彩色瓷磚”，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，GLUT4（與胰島素抵抗相關(guān)）基因和APOE基因（涉及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，其ε4等位基因還會(huì)增加阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)）的表達(dá)均出現(xiàn)異常，表現(xiàn)出與大腦衰老的正相關(guān)性。

葡萄糖代謝與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)問(wèn)題，也難怪大腦會(huì)因?yàn)槿蹦芰垮礄C(jī)，不過(guò)嘛……問(wèn)題不大，還有個(gè)表達(dá)量與大腦衰老效果呈負(fù)相關(guān)的基因：MCT2（神經(jīng)元乳酸和酮體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），能在大腦缺少葡萄糖的時(shí)候，通過(guò)酮體代謝途徑，繼續(xù)為大腦提供能量。

而且基于前面的討論，作者還腦洞大開(kāi)，提出了一個(gè)有關(guān)神經(jīng)元代謝，是如何從“彎曲”到“斷裂”的假設(shè)性模型。解釋了為什么大腦功能網(wǎng)絡(luò)的衰退是S型的，以及為什么大腦能通過(guò)酮體代謝獲取能量，模型共分為三階段：

圖注：作者假設(shè)的神經(jīng)元代謝模型

No.1

穩(wěn)態(tài) (Homeostasis)

早期階段，神經(jīng)元能夠有效地利用葡萄糖作為能量來(lái)源，維持正常的細(xì)胞功能。

No.2

代謝壓力 (Metabolic Stress)——彎曲(Bending)

而隨著年齡增長(zhǎng)，神經(jīng)元會(huì)逐漸產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取、代謝及信號(hào)傳導(dǎo)效率下降，神經(jīng)元開(kāi)始出現(xiàn)能量供應(yīng)不足與功能紊亂的現(xiàn)象，不過(guò)尚未達(dá)到不可逆的損傷程度，可以通過(guò)及時(shí)的代謝干預(yù)來(lái)恢復(fù)神經(jīng)元功能，穩(wěn)定大腦網(wǎng)絡(luò)

如何干預(yù)？沒(méi)錯(cuò)，就是神經(jīng)元另辟蹊徑，尋找到的其他能量來(lái)源……酮體

圖注：大腦能量代謝途徑

這里的重點(diǎn)是紅色這條線——BHB途徑，作為主要的酮體之一，BHB（β-羥基丁酸）進(jìn)入神經(jīng)元時(shí)，并不經(jīng)過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT家族。特別是在胰島素抵抗的情況下，BHB能通過(guò)MCT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入神經(jīng)元，參與酮體代謝，給中年大腦提供“后備隱藏能源”。

光說(shuō)不“練”假把式，為了看看酮體干預(yù)是不是真的能救回神經(jīng)元，科學(xué)家們也招募了101名年齡在21至79歲的健康成年人作為受試者（每位參與者給予 395mg/kg 的BHB與葡萄糖對(duì)照）并對(duì)其進(jìn)行代謝干預(yù)。

圖注：在窗口期（40-60歲）進(jìn)行酮體干預(yù)，能顯著逆轉(zhuǎn)大腦老化跡象

結(jié)果表明，葡萄糖顯然……毫無(wú)效果，不過(guò)，BHB 卻穩(wěn)定了 20 至 39 歲和 40 至 59 歲年齡組的大腦網(wǎng)絡(luò)，特別是在40-59歲之間，其效果猛增84.62%！出現(xiàn)顯著逆轉(zhuǎn)大腦老化的跡象。

No.3

斷裂 (Breaking Point)——細(xì)胞死亡 (Cell Death)

如果不干預(yù)呢？結(jié)果顯而易見(jiàn)：神經(jīng)元最終會(huì)因能量嚴(yán)重短缺而發(fā)生不可逆的損傷，細(xì)胞死亡、大腦網(wǎng)絡(luò)解體，認(rèn)知功能下降、引發(fā)神經(jīng)退行性J。什么？這時(shí)候再補(bǔ)酮體？抱歉，太晚了！

圖注：過(guò)了窗口期再補(bǔ)充酮體無(wú)法影響大腦網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性

所以，面對(duì)如此關(guān)鍵的黃金時(shí)期（40-60歲），想延緩大腦衰老，預(yù)防認(rèn)知功能下降，有啥法子呢？作者也支了幾招：

1、間歇性斷食/生酮飲食

2、酮補(bǔ)充劑

間歇性斷食/生酮飲食放到一起來(lái)說(shuō)，前者能通過(guò)周期性的饑餓狀態(tài)誘導(dǎo)代謝轉(zhuǎn)換，促使肝臟生成酮體，替代葡萄糖，成為大腦的能量來(lái)源[4]，而生酮飲食則是通過(guò)高脂肪、極低碳水化合物攝入（碳水化合物<10%），誘導(dǎo)身體持續(xù)性酮癥，為大腦提供新的能量來(lái)源[5]。

而對(duì)于酮補(bǔ)充劑，咱們可以把它分成兩大類：酮鹽和酮酯。

酮鹽是BHB（β-羥基丁酸）的鹽形式，包括飲品、粉末和膠囊等[6]。它易被人體吸收，可以幫你繞過(guò)傳統(tǒng)生酮飲食的限制，快速提升血液酮水平，直接提供代謝燃料。而且它的成本低，適合初次嘗試者（不過(guò)注意，用量過(guò)大可能會(huì)引起消化不適）。

圖注：飲品形式的BHB

如果想追求更高狀態(tài)，不妨試試與乙酸酯組合的BHB—酮酯，它更能增加和維持酮癥狀態(tài)（比酮鹽高50%）[7]。不過(guò)酮酯通常價(jià)格較高，味道也比較強(qiáng)烈……也許會(huì)有不好的體驗(yàn)。

圖注：三瓶高達(dá)117美刀……

當(dāng)然，聊了這么多關(guān)于生酮飲食/補(bǔ)劑的話題，派派還是想說(shuō)：“生酮雖好，但也別輕易改變自己長(zhǎng)時(shí)間養(yǎng)成的飲食習(xí)慣。”也有研究指出，長(zhǎng)期堅(jiān)持生酮飲食可能會(huì)增加男性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，還可能誘發(fā)非酒精性脂肪肝、心血管J等一系列慢性J[8]。

所以，本文的真正價(jià)值，還是在于提醒你，抗衰“黃金窗口”很重要，如果在中年時(shí)期就發(fā)現(xiàn)自己大腦對(duì)胰島素的抵抗在增加，可以及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性代謝干預(yù)，可以大大延緩你認(rèn)知衰老的步伐。說(shuō)不定退休后打麻將，你還能靠算牌能力讓老朋友們輸?shù)綉岩扇松?/p>

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