衰老，是一個(gè)復(fù)雜、多階段、漸進(jìn)的過(guò)程，發(fā)生在生命的整個(gè)過(guò)程。大腦衰老與多種退行性過(guò)程相關(guān)，如葡萄糖低代謝、腦萎縮、腦血管疾病、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積等。

然而，尚不清楚大腦的衰老過(guò)程是遵循線性或者非線性軌跡，以及大腦的衰老過(guò)程中是否存在一個(gè)“關(guān)鍵窗口期”，在這個(gè)“關(guān)鍵窗口期”進(jìn)行干預(yù)，是否對(duì)預(yù)防認(rèn)知衰退更為有效。

圖片來(lái)源：123RF

2025年3月3日，紐約州立大學(xué)石溪分校的研究人員在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上發(fā)表了一篇研究論文。

研究顯示，大腦衰老是一個(gè)非線性過(guò)程，在44歲時(shí)大腦就開始加速衰老，在67歲時(shí)衰老速度最快，到90歲時(shí)趨于平穩(wěn)。

此外，在“關(guān)鍵窗口期”進(jìn)行酮代謝干預(yù)（例如禁食、低碳水化合物飲食、酮補(bǔ)充劑等），可以逆轉(zhuǎn)大腦衰老的影響——如果在40-59歲的“黃金年齡段”之間進(jìn)行干預(yù)，效果更佳。

截圖來(lái)源：參考資料[1]

在這項(xiàng)研究中，研究人員整合了四個(gè)大型數(shù)據(jù)集的核磁共振（MRI）數(shù)據(jù)，共有19300名參與者，分析了大腦衰老的軌跡，并分析了代謝、血管和炎癥生物標(biāo)志物與大腦衰老軌跡的關(guān)系，以及代謝干預(yù)是否能逆轉(zhuǎn)大腦衰老。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腦網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性隨年齡增長(zhǎng)而降低，且這種變化呈非線性，44歲左右是網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定的起始點(diǎn)，在67歲時(shí)衰老速度最快，到90歲時(shí)趨于平穩(wěn)。

此外，44歲左右時(shí)大腦開始衰老與胰島素抵抗的增加相關(guān)；而67歲時(shí)衰老速度最快則與血管變化相關(guān)。

通過(guò)比較代謝、血管和炎癥標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，代謝變化始終先于血管和炎癥變化。

▲大腦衰老的軌跡，代謝變化是主要因素。（截圖來(lái)源：參考資料[1]）

進(jìn)一步基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，與神經(jīng)元胰島素抵抗相關(guān)的基因（如GLUT4和APOE）與大腦衰老模式顯著相關(guān)，而與炎癥或血管功能相關(guān)的基因未見(jiàn)顯著相關(guān)性。

值得一提的是，基因分析還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元酮轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT2，是一種潛在的保護(hù)因素，表明增強(qiáng)大腦利用酮的能力可能有益于大腦。

隨后，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)干預(yù)研究，共納入101名參與者，他們分別處于衰老軌跡不同階段，分析了酮代謝干預(yù)對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與葡萄糖不同，酮類藥物能有效穩(wěn)定衰老的大腦網(wǎng)絡(luò)，但其效果在不同年齡存在顯著差異。

具體來(lái)說(shuō)，酮代謝干預(yù)對(duì)年輕人（20-39歲）的具有中等益處，對(duì)中年人（40-59歲）的益處最大，對(duì)老年人（60-79歲）效果最弱，還不到年輕人群的一半。

這表明，中年時(shí)期（40-59歲）是代謝干預(yù)的“關(guān)鍵窗口期”，此時(shí)神經(jīng)元代謝應(yīng)激尚未導(dǎo)致不可逆損傷，而當(dāng)大腦衰老速度最快時(shí)，酮類藥物的影響就會(huì)大大減弱。

▲酮代謝干預(yù)逆轉(zhuǎn)大腦衰老，40-59歲干預(yù)更佳。（截圖來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員指出，當(dāng)出現(xiàn)年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降癥狀時(shí)，可能為時(shí)已晚，而在40歲時(shí)進(jìn)行代謝干預(yù)可能是更有效的，包括禁食、低碳水化合物飲食、酮補(bǔ)充劑等。

研究人員強(qiáng)調(diào)，從公共衛(wèi)生的角度來(lái)看，研究結(jié)果可以為新的篩查指南和預(yù)防方法提供參考。如果能在中年時(shí)期就提早發(fā)現(xiàn)大腦中胰島素抵抗的增加，再加上有針對(duì)性的代謝干預(yù)，可能會(huì)大大延緩數(shù)百萬(wàn)人的認(rèn)知衰老。（注意：關(guān)于上述干預(yù)方式的安全性，目前還有一些爭(zhēng)議，大多數(shù)研究屬于短期研究，而長(zhǎng)期采用可能帶來(lái)負(fù)面影響，不建議擅自盲目嘗試。對(duì)于已經(jīng)存在胰島素抵抗的人群，建議在內(nèi)分泌科醫(yī)生和營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下進(jìn)行科學(xué)的干預(yù)。）

綜上，研究表明，大腦衰老是一個(gè)非線性過(guò)程，并存在一個(gè)“關(guān)鍵窗口期”，在40-59歲之間進(jìn)行代謝干預(yù)可能對(duì)預(yù)防認(rèn)知衰退更為有效。

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參考文獻(xiàn)：

[1]B.B. Antal, H. van Nieuwenhuizen, A.G. Chesebro, H.H. Strey, D.T. Jones, K. Clarke, C. Weistuch, E. Ratai, K.A. Dill, & L.R. Mujica-Parodi, Brain aging shows nonlinear transitions, suggesting a midlife “critical window” for metabolic intervention, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (10) e2416433122, https://doi.org/10.1073/pnas.2416433122 (2025).

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