在血栓性疾病的治療領(lǐng)域，血栓對人體的危害不容忽視。如同血管中的“隱形殺手”，血栓不僅能阻塞血管，導(dǎo)致局部組織缺血壞死，還可能引發(fā)嚴(yán)重的心腦血管疾病，如心肌梗死、腦卒中等，給患者的生命健康帶來巨大威脅。然而，在傳統(tǒng)的血栓治療過程中，層流屏障一直是限制藥物有效擴(kuò)散和血栓清除的一大痛點(diǎn)。

層流，作為血液在血管中流動的一種正常生理狀態(tài)，具有流線分明、互不干擾的特點(diǎn)，這有助于減少血管壁的摩擦和損傷。然而，在血栓治療領(lǐng)域，層流卻成為了一個(gè)天然的生理屏障。當(dāng)藥物試圖通過血液流動擴(kuò)散至血栓區(qū)域時(shí)，層流特性使得藥物分子難以有效穿透血栓周圍的流動層，從而大大降低了治療效率。

▍制備MPFSN集群，實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)輸送

隨著納米技術(shù)的發(fā)展，尺寸介于微米和納米尺度的游動納米機(jī)器人近年來在血栓治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。憑借尺寸小、推重比大、可控性好等特性，游動納米機(jī)器人能夠通過主動導(dǎo)航和定位，將藥物精準(zhǔn)輸送至血栓部位，從而提高治療效果。

然而，目前游動納米機(jī)器人的應(yīng)用主要集中在新鮮、未完全閉塞的血栓治療上，對于密度大、時(shí)間久的陳舊性血栓，其治療效果仍顯不足。此外，現(xiàn)有的游動納米機(jī)器人研究多側(cè)重于單個(gè)機(jī)器人的性能優(yōu)化，也缺乏利用納米機(jī)器人群體協(xié)作來征服血栓周圍層流以輸送藥物的生物物理策略。

面對以上挑戰(zhàn)，哈爾濱工業(yè)大學(xué)賀強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院冷曉萍教授團(tuán)隊(duì)攜手合作，對使用游動納米機(jī)器人進(jìn)行血栓治療的相關(guān)難題進(jìn)行了深入研究，并受大腸桿菌覓食行為的啟發(fā)，提出了一種“利用可重構(gòu)的渦旋狀納米機(jī)器人集群來突破層流限制，提高血栓治療效率”的創(chuàng)新性的策略。

通過在真空條件下通過將脂肪酸、UPA和Fe3O4的混合溶液注入通過低聚物水熱聚合制備的納米燒瓶中，研究團(tuán)隊(duì)制備了由可降解的磁性五聚糖燒瓶狀游泳納米機(jī)器人MPFSN。在旋轉(zhuǎn)磁場的控制下，MPFSN能夠自主運(yùn)動并形成渦旋狀集群。這一集群能夠像細(xì)菌覓食時(shí)形成的渦旋一樣，有效破壞血栓周圍的層流屏障，使藥物分子得以穿透流動層，直接作用于血栓部位，進(jìn)而提高靶向藥物的輸送效率。

該研究成果不僅在理論上突破了層流限制對藥物擴(kuò)散的束縛，更在實(shí)驗(yàn)上驗(yàn)證了其優(yōu)秀的治療效果。MPFSN集群不僅顯著提高了溶栓效率，還展示了良好的生物安全性和組織相容性，為血栓性疾病的高效治療提供了新的可能。

日前，該研究成果的相關(guān)論文以“Breaking the Limitation of Laminar Flow in Thrombolytic Therapy with Reconfigurable Vortex-like Nanobot Swarms

”為題發(fā)表國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Angewandte Chemie International Edition》上，并被評為Hot Paper。論文作者包括哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)部博士研究生楊婷新、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院博士研究生劉錦鴻等人。通訊作者則由哈爾濱工業(yè)大學(xué)賀強(qiáng)教授和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院冷曉萍教授共同擔(dān)任。

▍MPFSN的制備和表征

在制備方面，MPFSN的原料選擇至關(guān)重要。五聚糖作為納米機(jī)器人的主體材料，賦予了其獨(dú)特的燒瓶形態(tài)。而Fe3O4納米顆粒的加入，則使MPFSN具備了磁控運(yùn)動的能力。通過水熱合成和真空灌注和純化等一系列精細(xì)的制備步驟，研究團(tuán)隊(duì)成功制備了具有燒瓶形態(tài)的納米機(jī)器人，并確保了藥物和磁性顆粒在納米機(jī)器人內(nèi)部的均勻分布。

在表征方面，為了對MPFSN進(jìn)行全面的分析，研究團(tuán)隊(duì)通過SEM和TEM等形態(tài)表征手段，觀察到了MPFSN的燒瓶形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，確認(rèn)了藥物和磁性顆粒的均勻分布，運(yùn)用XRD和FTIR等結(jié)構(gòu)表征手段進(jìn)一步研究了MPFSN中各組分的晶體結(jié)構(gòu)和化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及它們之間的相互作用，并通過UV-Vis和HPLC等藥物負(fù)載與釋放表征手段，測定了MPFSN中溶栓藥物的負(fù)載量，研究了其釋放行為。

在MPFSN的可控運(yùn)動研究方面，研究團(tuán)隊(duì)利用旋轉(zhuǎn)磁場作為驅(qū)動力，實(shí)現(xiàn)了對MPFSN集群的精準(zhǔn)控制。他們發(fā)現(xiàn)，在旋轉(zhuǎn)磁場的作用下，MPFSN能夠自主翻滾和滾動，形成穩(wěn)定的渦旋狀集群。通過調(diào)節(jié)磁場的頻率和強(qiáng)度，研究團(tuán)隊(duì)還能夠控制MPFSN集群的運(yùn)動速度和形態(tài)變化。此外，他們還驗(yàn)證了MPFSN集群在不同生物介質(zhì)中的適應(yīng)性，展示了其在復(fù)雜生理環(huán)境中的穩(wěn)定性和可控性。

▍MPFSN集群溶栓效果與臨床應(yīng)用評估

為了驗(yàn)證MPFSN集群在血栓治療中的實(shí)際效果，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)。

在體外實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)利用模擬的血栓模型，觀察了MPFSN集群在旋轉(zhuǎn)磁場作用下的溶栓效果。結(jié)果顯示，在近紅外光的照射下，MPFSN集群能夠迅速釋放溶栓藥物UPA，并有效清除血栓。與未使用MPFSN集群的對照組相比，其溶栓效率提高了近10倍。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)建立了大鼠深靜脈血栓模型，并通過尾靜脈注射的方式將MPFSN集群注入動物體內(nèi)。在旋轉(zhuǎn)磁場的引導(dǎo)下，MPFSN集群成功到達(dá)了血栓部位，并形成了穩(wěn)定的渦旋狀集群。通過超聲血流成像技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)時(shí)觀察了血栓的溶解過程，并記錄了血流恢復(fù)情況。結(jié)果顯示，在注射MPFSN集群后的6分鐘內(nèi)，血栓幾乎被完全溶解，血流得到了顯著恢復(fù)。

而除了驗(yàn)證MPFSN集群的溶栓效果外，研究團(tuán)隊(duì)還對其生物安全性和組織相容性進(jìn)行了詳細(xì)評估。

通過檢測動物體內(nèi)的生化指標(biāo)、組織切片和器官毒性等方式，研究團(tuán)隊(duì)全面評估了MPFSN集群對動物體的影響。結(jié)果顯示，MPFSN集群具有良好的生物降解性和器官毒性低的特點(diǎn)，不會對動物體造成明顯的損害。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證MPFSN集群在臨床應(yīng)用中的可行性，研究團(tuán)隊(duì)還對其在復(fù)雜生理環(huán)境中的穩(wěn)定性和可控性進(jìn)行了評估。他們發(fā)現(xiàn)，盡管在血清和血液等生物介質(zhì)中，MPFSN集群的運(yùn)動速度會受到一定影響，但其仍然能夠保持穩(wěn)定的渦旋狀結(jié)構(gòu)，并實(shí)現(xiàn)對藥物的精準(zhǔn)輸送。這一結(jié)果進(jìn)一步證明了MPFSN集群在臨床應(yīng)用中的潛力和價(jià)值。

▍關(guān)于未來

盡管MPFSN集群在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨如何確保MPFSN集群在體內(nèi)的長期安全性和穩(wěn)定性？如何實(shí)現(xiàn)其大規(guī)模生產(chǎn)和商業(yè)化應(yīng)用？等挑戰(zhàn)。

但哈爾濱工業(yè)大學(xué)與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的這一合作研究成果，無疑為血栓治療提供了新的思路和方法，也為微納米機(jī)器人在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新路徑。

未來，研究團(tuán)隊(duì)不僅將在未來的工作中針對上述問題進(jìn)行進(jìn)一步探索，尋找解決方案，還將繼續(xù)深入挖掘MPFSN集群的潛力，進(jìn)行將MPFSN集群應(yīng)用于腫瘤治療或精準(zhǔn)手術(shù)中、將MPFSN集群與AI技術(shù)相結(jié)合實(shí)現(xiàn)治療過程監(jiān)控等嘗試，探索其在其他醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用可能性。

參考文章：

https://doi.org/10.1002/anie.202425189