真實(shí)世界研究揭示HER2低表達(dá)并非獨(dú)立預(yù)后因素，而是與臨床病理特征相關(guān)。

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一。近年來，HER2低表達(dá)（HER2-low）乳腺癌作為一種新的治療亞型備受關(guān)注。HER2-low乳腺癌是指HER2免疫組化（IHC）表達(dá)為1+或2+且原位雜交（ISH）陰性[1]。這一治療亞型的發(fā)現(xiàn)，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的HER2陽性與HER2陰性乳腺癌的二分法，為乳腺癌的精準(zhǔn)治療提供了新的視角。然而，關(guān)于HER2-low乳腺癌的臨床病理特征和生存預(yù)后的研究結(jié)果并不一致，這增加了臨床治療的復(fù)雜性。一項(xiàng)真實(shí)世界研究探索了HER2-low與HER2-0乳腺癌的臨床病理特征和預(yù)后差異，結(jié)果表明，HER2-low狀態(tài)本身并不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，而是與其他臨床病理特征相關(guān)，如激素受體（HR）狀態(tài)和組織學(xué)分級[2]。該研究為HER2-low乳腺癌的臨床管理和治療提供了更多證據(jù)，本文攫取重要內(nèi)容整理如下，以饗讀者。

研究方法

本研究回顧性分析了2006年至2016年間在ICO Badalona中心診斷為局部或局部浸潤性的I-III期HER2陰性乳腺癌患者，排除了原位癌和IV期（轉(zhuǎn)移性疾病）患者。通過醫(yī)療記錄和電子健康記錄收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床病理特征，包括年齡、性別、絕經(jīng)狀態(tài)、HR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、組織學(xué)亞型和分級、Ki-67百分比和TNM分期。同時(shí)收集了治療相關(guān)信息（化療、激素治療、手術(shù)和放療）、疾病復(fù)發(fā)的日期和部位，以及最后隨訪時(shí)的生存狀態(tài)。腫瘤分期根據(jù)國際癌癥控制聯(lián)盟的TNM分類進(jìn)行分類。HER2、Ki-67和HR狀態(tài)均根據(jù)常規(guī)臨床批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行測量。

研究結(jié)果

1.患者及臨床病理特征

研究共納入1401例患者，其中606例（43%）為HER2-0，795例（57%）為HER2-low。患者中位年齡為58.69歲，大多數(shù)（67.3%）患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)，并且大部分患者處于臨床早期階段（I期和II期分別為45.3%和45.9%）。81.6%的患者為導(dǎo)管癌，9.8%為葉狀癌，8.6%為其他特殊組織學(xué)類型。組織學(xué)分級多為I和II級（74.3%），25.7%為III級。Ki-67的中位值為25%。

在手術(shù)方式上，68.1%的患者接受了腫瘤切除術(shù)，31.9%接受了乳房切除術(shù)。在腋窩手術(shù)處理上，74.9%的患者接受了前哨淋巴結(jié)活檢，25.1%接受了腋窩淋巴結(jié)清掃。在HER2狀態(tài)方面，HER2-0和HER2-low患者在中位年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、臨床分期、臨床淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)亞型、新輔助激素治療、輔助化療和放療以及第二原發(fā)癌的發(fā)生率上沒有顯著差異。

表1. 整體人群及根據(jù)HER2狀態(tài)的臨床病理特征

2.HR表達(dá)、組織學(xué)分級和Ki-67根據(jù)HER2狀態(tài)的分布

在HR表達(dá)方面，87%的患者為HR陽性，13%為三陰性乳腺癌（TNBC）。在HR陽性乳腺癌中，39.9%為HER2 IHC 0，36.5%為HER2 IHC 1+，23.6%為HER2 IHC 2+。在TNBC中，65.4%為HER2 IHC 0，20.9%為HER2 IHC 1+，13.4%為HER2 IHC 2+。HER2-low乳腺癌占HR陽性的60.1%，占TNBC的34.6%。

在HER2-0和HER2-low乳腺癌患者群體中，HR陽性乳腺癌比TNBC更為常見。HER2-0組中，79.9%的患者ER陽性，20.1%為ER陰性；68.9%的患者PR陽性，31.1%為PR陰性。相比之下，HER2-low組中ER陽性和PR陽性的比例分別為91.6%和79.8%，顯著高于HER2-0組（p<0.001）。此外，HER2-0組中組織學(xué)III級腫瘤的比例（28.8%）和Ki-67中位值（26.47%）均高于HER2-low組（分別為23.5%和23.88%，p=0.039和p=0.041）。

圖1. HR表達(dá)、HER2-low狀態(tài)和IHC評分分布

表2. 整體人群以及根據(jù)HER2狀態(tài)分類的HR表達(dá)情況

圖2. HER2-0與HER2-low腫瘤中組織學(xué)分級（a）和Ki-67評分（b）分布

3.根據(jù)HER2狀態(tài)的生存結(jié)果

HER2-low組與HER2-0組在無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（TTR）、局部復(fù)發(fā)時(shí)間（TTLR）和總生存期（OS）方面沒有顯著差異。然而，HER2-low組的中位遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間（TTDR）顯著較長（54個(gè)月 vs 44個(gè)月；p=0.011），中位乳腺癌相關(guān)生存（BCRS）時(shí)間也更長（未達(dá)到50%生存率；p=0.020）。

在單變量分析中顯示出對TTDR或與BCRS有顯著影響的協(xié)變量，連同HER2-low狀態(tài)一起納入多變量分析。在多變量分析中，ER和PR的陽性表達(dá)是TTDR延長的最強(qiáng)預(yù)測因素（HR值分別為0.425和0.496，p≤0.001）。組織學(xué)III級與TTDR縮短相關(guān)（HR=1.737，p=0.002）。HER2-low狀態(tài)在TTDR中并非獨(dú)立的預(yù)后因素。在BCRS方面，ER和PR的陽性表達(dá)也與較好的預(yù)后相關(guān)（HR值分別為0.389和0.488，p≤0.001），而陽性淋巴結(jié)狀態(tài)是與較差BCRS相關(guān)最強(qiáng)的因素（HR=2.747，p≤0.001）。同樣，HER2-low狀態(tài)在BCRS中也并非獨(dú)立的預(yù)后因素。即使在校正HR表達(dá)狀態(tài)后，按照HR狀態(tài)分層分析HER2-low與HER2-0在TTDR或BCRS上的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3. TTR、TTLR、TTDR、BCRS和OS結(jié)果

表3. TTDR和BCRS的單變量分析

圖4. 臨床病理因素對TTDR影響的多變量分析

圖5. 主要的臨床病理因素對BCRS影響的多變量分析

研究結(jié)論

本研究表明HER2-low和HER2-0乳腺癌之間存在臨床病理特征和生存結(jié)果的差異。HER2-low乳腺癌與HR陽性表達(dá)顯著相關(guān)，而HER2-0組中TNBC、組織學(xué)III級和較高的Ki-67的發(fā)生率更高。盡管與HER2-0組相比，HER2-low組與較長的TTDR和更好的BCRS相關(guān)，但這可以通過該亞組中有利預(yù)后特征的比例更大來解釋。因此，HER2-low狀態(tài)本身并不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，其預(yù)后價(jià)值可能與其他臨床病理特征相關(guān)，如HR狀態(tài)和組織學(xué)分級。這些發(fā)現(xiàn)為HER2-low乳腺癌的臨床管理提供了新的見解，提示在治療決策中應(yīng)考慮這些特征。盡管如此，HER2-0乳腺癌目前仍存在未被滿足的醫(yī)療需求，亟需新的治療方法。因此，未來的研究需要確定最佳的HER2檢測和評分實(shí)踐，并識別出能夠從HER2靶向治療中受益的HER2-low乳腺癌患者，以便為這些患者提供更有效的治療策略。

參考文獻(xiàn)：

1.Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

2.Pous A, Bernat-Peguera A, López-Paradís A, et al. Deciphering HER2-low breast cancer (BC): insights from real-world data in early stage breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024 Oct 23;16:17588359241290720.

審批編號：CN-155250 有效期至：2026-03-09

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