傳統的細胞轉化方法需要將分化細胞重新編程為 iPSC，然后將其定向形成特定細胞類型，包括神經元。這種途徑效率低下，過程往往需要數周時間，并且通常只能產生少量所需的完全分化細胞；此外，許多細胞在此廣泛的重新編程階段仍處于未成熟的過渡狀態，這對有效的治療應用構成了障礙。

近日，在麻省理工學院 Katie Galloway 的領導下，團隊開發了一種高效的轉化方法，只需利用 3 種轉錄因子，再加上 2 種促進細胞增殖的額外基因，就可以從單個皮膚細胞中產生 10 多個神經元，從而繞過了 iPSC 這一復雜且耗時的中間步驟。這種神經元可用于治療脊髓損傷或肌萎縮側索硬化癥 (ALS)等疾病。

研究人員在 Cell Systems 上發表了兩篇研究，分別為“Proliferation history and transcription factor levels drive direct conversation to motor neurons”、“Compact transcription factor cassettes generate functional, engraftable motor neurons by direct conversion”。

在之前的研究中，Galloway 的研究小組測試過 6 種轉錄因子和 2 種其他刺激細胞增殖的蛋白質的組合。這 8 個基因中的每一個都是使用單獨的病毒載體傳遞的，因此很難確保每個基因在每個細胞中都以正確的水平表達。

在第一篇論文中，Galloway 團隊簡化了該過程，僅用 3 種轉錄因子 NGN2、ISL1 和 LHX3 的組合，加上 2 種促使細胞進入高度增殖狀態的基因，皮膚細胞就可以轉化為運動神經元。基因數量減少到 3 個，研究人員可以使用單個改良病毒來遞送所有基因，從而確保每個細胞以正確的水平表達每個基因。

研究人員還利用另一種病毒，遞送了編碼 p53DD 和 HRAS 突變版本的基因。這些基因促使皮膚細胞在開始轉化為神經元之前分裂多次，從而使神經元產量大大提高，約為 1100%。

研究人員還開發了一種略有不同的轉錄因子組合，使他們能夠使用人類細胞進行相同的直接轉化，但效率較低，估計在 10% 到 30% 之間。這個過程大約需要五周時間，比先將細胞轉化為 iPSC，然后再將其轉化為神經元要快一點。

第二篇論文的研究重點是遞送基因的最佳方式。

他們嘗試了 2 種不同的病毒載體，發現逆轉錄病毒的轉化率最高。降低培養皿中生長的細胞密度也有助于提高運動神經元的總產量。這一優化過程在小鼠細胞中大約需要兩周時間，產量超過 1000%。

研究人員與波士頓大學的同事合作，測試了這些運動神經元能否成功植入小鼠體內。他們將這些細胞植入大腦中一個叫做紋狀體的區域，該區域負責運動控制和其他功能。

兩周后，研究人員發現許多神經元存活下來，似乎正在與其他腦細胞形成連接。在培養皿中生長時，這些細胞顯示出可測量的電活動和鈣信號，表明它們具有與其他神經元交流的能力。研究人員現在希望探索將這些神經元植入脊髓的可能性。

麻省理工學院的研究團隊還希望提高這一過程在人類細胞轉化中的效率，從而生成大量神經元，用于治療脊髓損傷或影響運動控制的疾病，如肌萎縮性脊髓側索硬化癥。Galloway 表示，使用源自 iPSC 的神經元治療 ALS 的臨床試驗目前正在進行中，但擴大可用于此類治療的細胞數量可能會使測試更廣泛地應用于人類變得更加容易。

1.https://www.cell.com/cell-systems/abstract/S2405-4712(25)00038-9

2.https://www.cell.com/cell-systems/abstract/S2405-4712(25)00039-0

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