【導讀】免疫檢查點阻斷療法（ICB）給癌癥治療帶來了革命性的變化，但治療反應卻具有高度異質性，這凸顯了開發預測性生物標志物和克服ICB耐藥性的必要性。

2025年3月17日，中國醫學科學院腫瘤醫院的研究團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發表了題為“Targeting tumor-intrinsic S100 calcium-binding protein A1 augments antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy”的研究論文。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02190-2

文章強調了通過靶向腫瘤內在特征（如S100A1）來重塑TME，增強免疫治療效果的潛力，并提出了GM-CSF與ICI聯合治療作為一種新型免疫治療策略的可能性。

01

研究背景

越來越多的證據表明，腫瘤細胞通過改變Ca2+穩態促進多種惡性生物學行為，如腫瘤生存、增殖和免疫逃避等。S100A1對調節細胞內Ca2+信號傳導和平衡至關重要。最近的研究表明，S100A1在多種類型的實體瘤中異常表達，參與細胞周期調控、細胞凋亡、惡性侵襲和轉移等生物學過程。S100A1不僅是一種細胞內信號分子，還是一種分泌蛋白，這使治療方法變得更加復雜。S100A1-靶標復合物及其功能，尤其是在調節TME和抗腫瘤免疫以及增強癌癥免疫療法方面的功能，尚未完全明確。

02

GM-CSF引物可增強S100A1高表達腫瘤的抗PD-1療效

最近的研究表明，用GM-CSF引導 “冷 ”PyMT腫瘤可增強對ICB的反應性。這一效應歸因于腫瘤血管的正常化，從而降低了腫瘤的缺氧。這些研究結果突顯了在設計免疫療法策略時仔細考慮GM-CSF的背景的重要性。GM-CSF引物提高了S100A1高表達的LLC異種移植物的抗PD-1敏感性。在S100a1OE MC38異種移植物中也得到了類似的結果。這些觀察結果揭示了S100A1在預測ICB反應和患者預后方面的潛力，以及S100A1/USP7/p65調節軸在調節GM-CSF表達方面的作用。S100A1高表達的腫瘤的GM-CSF引物逆轉了免疫學上 “冷 ”的TME，從而增強了免疫療法的療效。

GM-CSF可增強S100A1高腫瘤小鼠的抗PD-1療效。

03

總結

1. 重塑TME的策略：通過靶向腫瘤內在特征（如信號通路失調、代謝重編程等），可以將TME從支持腫瘤的狀態重新編程為抑制腫瘤的狀態，從而提高免疫治療的效果。

2. S100A1的作用：研究發現，抑制腫瘤內在的S100A1可以通過激活GM-CSF信號傳導，將巨噬細胞重編程為M1樣極化狀態，并促進T細胞介導的免疫反應，從而增強免疫治療的療效。

3. GM-CSF的潛在應用：GM-CSF與ICI聯合使用可能有助于將免疫抑制性的“冷”TME重塑為炎癥表型，增強抗腫瘤免疫反應。臨床試驗表明，GM-CSF與ICI聯合治療在某些癌癥中顯示出協同作用。

4. S100A1作為生物標志物的潛力：S100A1可能作為一種預測性生物標志物，用于分層患者對ICB與GM-CSF聯合治療的反應。

5. 未來研究方向：需要進一步研究S100A1調節的信號通路、其分泌機制以及與免疫治療反應和耐藥機制相關的鈣信號作用。

參考資料：

1.Sanmamed, M. F. & Chen, L. A paradigm shift in cancer immunotherapy: from enhancement to normalization. Cell 175, 313–326 (2018).

2.Morad, G., Helmink, B. A., Sharma, P. & Wargo, J. A. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184, 5309–5337 (2021).

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