研究背景

囊性鞍區(qū)/鞍上病變的鑒別診斷包括Rathke’s囊腫（RCC）和顱咽管瘤（CP）。CP分為造釉細(xì)胞型（aCP）和乳頭型（pCP），其中前者更為常見。CP的分子基礎(chǔ)已被闡明，超過95%的pCP攜帶BRAF c.1799T>A，p.(Val600Glu)變異，通常稱為“V600E”，這一變異最近已成為BRAF-MEK抑制劑的治療靶點(diǎn)，并顯示出顯著的腫瘤縮小效果。

RCC是Rathke囊的胚胎學(xué)殘留物，當(dāng)顱咽管未能完全退化時形成，在垂體前葉和后葉之間留下囊腫。囊腫壁由單層立方或柱狀上皮組成，部分病例可見纖毛，約半數(shù)病例中存在假復(fù)層柱狀呼吸上皮。

pCP和RCC在臨床、影像學(xué)和組織病理學(xué)特征上存在重疊，使得兩者的鑒別具有挑戰(zhàn)性。然而，鑒于其不同的臨床病程，區(qū)分這兩種病變至關(guān)重要，因為pCP需要更積極的治療管理，并考慮BRAF抑制劑的應(yīng)用。影像學(xué)上區(qū)分pCP和RCC的能力有限，因為兩者均可表現(xiàn)為鞍區(qū)/鞍上區(qū)域的單純囊性病變，且pCP缺乏aCP典型的鈣化。僅通過光學(xué)顯微鏡進(jìn)行組織學(xué)區(qū)分也具有挑戰(zhàn)性。

由于V600E BRAF變異幾乎存在于所有pCP病例中，這一遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)應(yīng)能幫助區(qū)分伴有鱗狀上皮化生的RCC和pCP。然而，BRAF檢測在RCC中并非常規(guī)實踐，是否進(jìn)行BRAF檢測取決于臨床醫(yī)生和/或病理學(xué)家的判斷。

本研究的目的是探討在初步診斷為RCC的病變中常規(guī)進(jìn)行BRAF檢測的價值。研究源于一例最初診斷為RCC的患者中檢測到BRAF V600E變異，隨后其診斷被修正為pCP。作者隨后進(jìn)行了一項回顧性研究，在一組已切除的RCC病例中應(yīng)用BRAF檢測。

研究方法

作者回顧了2001年至2023年間由兩位資深外科醫(yī)生進(jìn)行內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)的所有患者的病歷。通過組織病理學(xué)結(jié)果篩選病例，并確定診斷為RCC的患者。在組織樣本充足的RCC患者中，作者進(jìn)行了BRAF V600E免疫組織化學(xué)（IHC）檢測，并對提取的腫瘤DNA進(jìn)行了BRAF下一代測序（NGS）。使用VE1抗體進(jìn)行IHC檢測BRAF V600E變異。NGS采用用于多種腫瘤檢測的靶向基因panel進(jìn)行。

研究結(jié)果

索引病例：一名63歲男性因頭暈到急診科就診，CT影像偶然發(fā)現(xiàn)一個較大的鞍區(qū)和鞍上囊性腫塊（25mmx 30mm），并伴有視交叉受壓。MRI證實為鞍區(qū)和鞍上區(qū)域的單純囊腫，傾向于Rathke’s囊腫。生化評估顯示垂體功能減退，開始接受氫化可的松和左旋甲狀腺素的激素替代治療。Humphrey視野檢查顯示雙顳側(cè)偏盲。患者接受了擇期內(nèi)鏡經(jīng)蝶竇切除術(shù)，初步診斷為RCC。患者的臨床病程復(fù)雜。在修正手術(shù)期間，重新檢查了組織病理學(xué)以檢測BRAF變異，確認(rèn)存在V600E突變。這隨后將患者的初始診斷從RCC修正為pCP。

回顧性隊列研究：另外10例RCC患者被確認(rèn)具有適合BRAF檢測的手術(shù)標(biāo)本（總計n=11）。在所有11例病例中均進(jìn)行了BRAF免疫組織化學(xué)檢測。在8/11例病例中成功完成了BRAF下一代測序（NGS），其余3例因提取的DNA不足而未進(jìn)行。這些患者及索引病例的結(jié)果總結(jié)如表1所示。

表1經(jīng)內(nèi)鏡切除并有足夠組織進(jìn)行BRAF檢測的RCC病例總結(jié)

病變組織中的IHC和NGS結(jié)果：所有患者均有足夠的組織進(jìn)行BRAF IHC分析。11例患者中，1例患者的病變組織顯示IHC標(biāo)記陽性，索引病例的IHC標(biāo)記結(jié)果不明確。其余所有病例的病變組織中BRAF V600E IHC均為陰性。11例患者中，8例有足夠的組織進(jìn)行NGS檢測；其余3例因組織不足或可提取DNA不足而未進(jìn)行。在索引病例中，盡管病變組織的IHC結(jié)果不明確，但NGS檢測顯示存在BRAF c.1799T>A, p.(Val600Glu)變異，從而將診斷從RCC升級為pCP。在IHC結(jié)果陽性的病例中，未檢測到BRAF變異，因此維持RCC的診斷。在所有其他病例中，由于BRAF檢測結(jié)果為陰性，RCC的診斷得以維持。因此，總體而言，通過BRAF檢測，1/11（9%）的RCC病例被修正為pCP。

鱗狀上皮化生：在3例患者中觀察到鱗狀上皮化生，包括最終診斷為pCP的索引病例。其余2例患者的BRAF V600E變異在IHC和NGS檢測中均為陰性。其中1例患者因復(fù)發(fā)接受了修正手術(shù)切除，另1例在術(shù)后7年的隨訪中未顯示復(fù)發(fā)。

本文介紹的索引病例說明了在疑似RCC評估中常規(guī)進(jìn)行BRAF研究的潛在價值。診斷修正為pCP后，可能的管理調(diào)整包括更頻繁的隨訪、在適當(dāng)選擇的患者中考慮修正手術(shù)，以及考慮BRAF/MEK抑制劑治療，這種治療目前正在改變pCP的治療模式。然而，在RCC背景下漏診pCP似乎是一種罕見現(xiàn)象，因為在整體回顧性隊列中僅發(fā)生在1/11（9%）的病例中。索引病例最初表現(xiàn)為囊腫內(nèi)襯立方和柱狀上皮，頂端有黏液，未見細(xì)胞異型性或鱗狀上皮化生。因此，未進(jìn)行BRAF IHC檢測。在第一次修正手術(shù)中，重復(fù)標(biāo)本再次顯示柱狀上皮伴頂端黏液，但仍無鱗狀上皮化生，但存在中性粒細(xì)胞浸潤。這些標(biāo)本的BRAF IHC檢測結(jié)果為陰性。第二次修正手術(shù)顯示鱗狀上皮化生，BRAF IHC呈弱陽性，NGS檢測到BRAF V600E突變，從而確認(rèn)了pCP的診斷（圖1）。

圖1左圖為病變H&E染色，顯示部分鱗狀上皮內(nèi)襯的囊腫，伴有下方纖維組織和少量急性炎癥浸潤。右圖為病變BRAF V600E染色，顯示鱗狀上皮呈淺色染色，但正常纖毛局部染色較深。

如果患者在治療過程中更早地被診斷為pCP，其結(jié)局可能會有所不同。因此，對于非垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNET）的鞍區(qū)和鞍上病變，考慮常規(guī)進(jìn)行BRAF IHC檢測，并根據(jù)個體情況進(jìn)一步進(jìn)行分子BRAF檢測是合理的。Schweizer等人研究了33例RCC標(biāo)本和18例pCP標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)30/33例RCC標(biāo)本的BRAF IHC檢測結(jié)果為陰性。3例RCC且BRAF免疫化學(xué)陽性的病例表現(xiàn)出不尋常的臨床病程，其中2例被重新診斷為pCP，1例有pCP的既往診斷。這些病例表明，分子檢測在鞍區(qū)非PitNET病變的診斷中具有重要作用。IHC檢測具有快速出結(jié)果的優(yōu)勢，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和垂體病變中的解讀可能存在困難，容易受到觀察者間差異的影響。NGS是一種更特異的檢測方法，但其可及性傳統(tǒng)上是一個問題。NGS檢測的障礙包括較長的出結(jié)果時間（10-21天，而IHC為1-2天）、成本較高（1000-4000美元，而IHC為40-140美元）以及組織需求較高（>8張F(tuán)FPE切片，而IHC僅需1張F(tuán)FPE切片；50ng-2μg DNA/RNA，而IHC僅需50個腫瘤細(xì)胞）。隨著NGS和生物信息學(xué)流程的改進(jìn)，這些限制正在變得不那么顯著，某些機(jī)構(gòu)已能在與IHC相似的時間框架內(nèi)完成檢測，并且成本相當(dāng)。在本研究中，IHC和NGS均可用，并具有互補(bǔ)優(yōu)勢。IHC能夠在所有病例中進(jìn)行，而3/11的病例因組織不足無法進(jìn)行NGS檢測。另一方面，NGS在所有組織充足的病例中提供了明確的結(jié)果，且沒有證據(jù)表明存在假陽性結(jié)果（如病例9中IHC陽性但缺乏其他pCP特征，如鱗狀上皮化生和復(fù)發(fā)）或采樣誤差結(jié)果（如索引病例中初始IHC陰性）。

結(jié)論

本研究的結(jié)果證明了BRAF檢測在區(qū)分RCC和pCP中的潛在價值。BRAF IHC和BRAF NGS是互補(bǔ)的研究方法，具有不同的組織需求和檢測考慮因素。作者建議根據(jù)機(jī)構(gòu)資源，在所有非PitNET的鞍區(qū)和鞍上病變中考慮進(jìn)行BRAF檢測，特別是那些存在鱗狀上皮化生和/或病變復(fù)發(fā)的病例，以及如果病變被證實為pCP時考慮使用BRAF抑制劑治療或進(jìn)一步手術(shù)的病例。

參考文獻(xiàn)：Candy, N.G., Mignone, E., Quick, E.et al.The role of BRAF testing of Rathke’s cleft cysts to identify missed papillary craniopharyngioma.Pituitary28, 30 (2025). https://doi.org/10.1007/s11102-025-01501-8