導讀

自身免疫疾病是一類因免疫系統異常攻擊自身組織而引發的慢性炎癥性疾病，包括類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病等。全球約7.6%-9.4%的人口受其困擾，患者需長期用藥以控制病情。隨著醫學研究的深入，藥物開發正從傳統小分子藥向靶向生物制劑、細胞療法等創新方向演進，市場規模也持續擴容。

2022年全球TOP100暢銷藥合計實現了4868億美元的銷售收入，自免疾病領域已經是僅次于腫瘤的第二大藥物市場。躋身TOP100榜單的自免產品共18款，總金額達861.7億美元。如今，自免領域已成為重磅炸彈的密集誕生地，也成為各大制藥巨頭業績貢獻的主要來源。

自身免疫疾病與藥物開發邏輯

自身免疫疾病具有病程長、難以根治的特點，治療目標包括緩解癥狀、延緩組織損傷及維持患者生活質量。其發病機制復雜，涉及免疫細胞異常活化、炎癥因子過度釋放等，例如TNF-α、IL-6等細胞因子的失調是類風濕關節炎的關鍵驅動因素。

早期藥物以激素和免疫抑制劑為主，但存在副作用大、療效有限的問題。隨著生物技術的發展，靶向特定免疫通路的生物制劑（如單抗）成為主流，兼具精準性和長效性。近年來，小分子靶向藥（如JAK抑制劑）及細胞療法進一步拓寬了治療選擇。

自身免疫疾病的治療靶點和藥物開發

白細胞介素-1

IL-1α/β屬于較大的IL-1細胞因子家族，它利用IL-1受體輔蛋白（IL-1RAcP）與IL-1R1亞基配對產生MyD88依賴性信號。IL-1α/β表達失調與以發熱、皮疹、關節炎和器官特異性炎癥為特征的多種全身性自身炎癥性疾病（SAID）有關。

FDA已經批準了三種不同性質的生物療法，但都是針對IL-1的。Anakinra是一種天然拮抗劑IL-1Ra的改良版本，它同時抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批準用于治療RA和CAPS，其半衰期短，為5-6小時，因此需要每天皮下注射。Anakinra對痛風也有效，尿酸單鈉晶體刺激NLRP3激活和IL-1β產生。Canakinumab是一種IL-1β中和抗體，每4-8周皮下給藥一次，被批準用于治療全身性青少年特發性關節炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept編碼IL-1R和IL-1AcP的胞外結構域，與IgG的Fc部分相連，優先中和IL-1β，批準用于SAIDs的每周皮下給藥。

白細胞介素-6

IL-6是gp130細胞因子家族的一員，是許多穩態和炎癥過程的中心組成部分。IL-6由多種細胞合成，并通過三種不同的細胞表面信號機制（即經典信號、反式信號和反式呈遞）激活靶細胞，最終產生JAK/STAT信號。

Tocilizumab和sarilumab是FDA批準的兩種IL-6R阻斷性單抗，許多其他藥物正在臨床開發中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批準用于治療中重度RA，這兩種藥物都能改善RA患者的炎癥癥狀并減少影像學進展。

細胞因子釋放綜合征（CRS）是一種急性全身炎癥性疾病，與許多基于抗體的治療、化療和T細胞參與的免疫治療（如CAR-T細胞）以及嚴重感染相關。CRS癥狀（例如發燒和低血壓）的緩解通常在單劑量的Tocilizumab后實現，給藥tocilizumab似乎并不影響T細胞參與療法的抗腫瘤效果。

腫瘤壞死因子

TNF-α主要由免疫細胞和內皮細胞產生，并通過促炎信號和細菌產物顯著上調。目前有五種TNF抑制劑被FDA批準用于臨床，全部都靶向TNF-α，其中依那西普另外抑制TNF-β。

依那西普（TNFR2-Fc）是FDA批準的第一個Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合單抗；adalimumab是來源于噬菌體展示的人源單抗；golimumab是來源于表達人IgG的轉基因小鼠的人源單抗；certolizumab-pegol是一種從小鼠雜交瘤中分離的人源化Fab片段，經聚乙二醇化可延長其體內半衰期。

大多數腫瘤壞死因子拮抗劑顯示出共同的臨床療效。然而，依那西普在克羅恩病（CD）的隨機雙盲安慰劑對照試驗中無效，可能反映了TNF抑制劑治療機制的差異。

CD20

CD20是一種B細胞標志物，其表達始于早期的前B細胞，但在向漿細胞的終末分化過程中丟失。它是一種四肽蛋白，是B細胞發揮最佳功能和免疫反應所必需的。

Rituximab是一種嵌合單抗，是FDA批準的第一種治療B細胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20單抗。基于其在腫瘤學中令人驚訝的良好安全性，研究人員開始探索其在嚴重自身免疫性疾病患者中的應用。Rituximab目前被FDA批準用于治療多種自身免疫性疾病。

最近的一項2期研究使用了obinutuzumab，一種具有增強ADCC和誘導B細胞凋亡能力的II型抗CD20單抗，已報道狼瘡性腎炎患者的臨床獲益（NCT 02550652）。

BAFF/APRIL腫瘤壞死因子超家族成員

BAFF和APRIL是TNF配體超家族的兩種II型跨膜蛋白，它們的受體BAFFR、BCMA和TACI在B系細胞的存活和成熟以及功能中起著重要作用。血清BAFF和APRIL水平在許多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sj?gren綜合征和RA。

Belimumab是一種人IgG1λ單抗，被批準用于治療活動性自身抗體陽性的SLE。它抑制sBAFF三聚體，但不與mBAFF或APRIL結合。在關鍵的臨床試驗中，與SOC組相比，belimumab在SLE應答指數和健康相關生活質量終點方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循環中原始B細胞、活化B細胞和漿細胞的數量；抗dsDNA水平降低，補體水平正常化。

Atacicept是融合TACI胞外區的Fc融合蛋白，結合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL異源聚體。在系統性紅斑狼瘡患者中應用Atacicept治療后，血清IgM（～70%）、IgG（～30–40%）和IgA（～50–60%）迅速下降，抗雙鏈DNA抗體下降了～40%。

整合素家族

整合素通過調節白細胞與血管的粘附來調節免疫細胞的運輸，并促進白細胞向組織中的外滲。在MS中，α4β1（CD49d/CD29，VLA4）在T和B細胞上表達，并通過VCAM1與血腦屏障內皮細胞的結合促進淋巴細胞向中樞神經系統（CNS）的外滲。在胃腸道中，表達于T細胞上的α4β7可與Peyer氏斑高內皮小靜脈和固有層小靜脈上的MADCAM-1結合，促進炎癥性腸病（IBD）致病性T細胞的外滲。

Natalizumab是一種α4阻斷性單抗，被批準用于治療CD和RMS患者。第二代抗體，包括vedolizumab（對α4β7復合物有選擇性）和etrolizumab（抗β7），通過針對IBD的腸道特異性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可誘導臨床反應和緩解，FDA已批準用于潰瘍性結腸炎（UC）和CD。

抗αL抗體Efalizumab阻斷T細胞和B細胞表達的αLβ2（LFA1）與ICAM1的相互作用。Efalizumab被FDA批準用于治療中度至重度斑塊型銀屑病。然而，4名使用Efalizumab治療3年以上的患者出現了PML，該藥物已退出市場。

白細胞介素-12和-23及其下游效應物

IL-12和IL-23是兩種密切相關的APC衍生的異二聚體細胞因子，分別由p35和p19亞單位組成，它們與一個共同的p40亞單位配對。這兩種細胞因子，主要的應答細胞是T細胞和固有淋巴細胞（ILCs），在不同的細胞類型中，IL-12上調Th1主轉錄因子T-bet的表達并誘導IFN-γ的產生。以類似的方式，IL-23刺激誘導轉錄因子RORγt的表達和下游細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表達。

設計用于干擾IL-12/23通路各種成分的多種療法已進入臨床。兩種單抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亞單位，從而中和IL-12和IL-23。最近，效應細胞因子的IL-17家族引起了廣泛關注，有5種單抗選擇性中和IL-17A；2種單抗中和IL-17A和F；brodalumab靶向IL-17RA，一種IL-17A、B、C、E和F成員的共同受體。然而，雖然IL-17B-E的不同功能已被描述，但這些細胞因子不受IL-23的調節，它們在人類疾病中的作用仍未被充分研究。

此外，對阻斷IL-22（fezakinumab）、IFN-γ（fontolizumab）和GM-CSF（namilumab和mavrilimumab）治療的研究將提供進一步的見解，盡管它們還處于早期研究。

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自身免疫疾病的全球和中國市場

經統計，全球自身免疫疾病治療藥物處于穩定增長的趨勢。弗若斯特沙利文數據顯示，全球自身免疫疾病藥物市場預計將由2021年的1,277億美元，增長至2030年的1760億美元，復合年增長率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場規模為891億美元，預計到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場的69.8%及80.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

鑒于中國龐大的患者群體及自身免疫疾病創新療法的進步，中國自身免疫疾病藥物市場有望快速增長，由2017年的17億美元增長至2021年的30億美元，復合年增長率為15.2%，估計2030年將達到231億美元，2021年至2030年復合年增長率為25.5%。估計生物藥在中國自身免疫疾病中的份額將由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。

來源：弗若斯特沙利文報告

雖然中國的自免市場在快速增長，但潛力仍未完全發掘。一方面是由于中國自免藥物市場仍以傳統小分子為主導，而進口自免新藥已進入中國，但眾多的自免患者由于分布在經濟欠發達地區，支付能力仍有限。另一方面，則由于自免疾病作為慢性病并不致死，導致患者認知程度不高，因此，該領域許多疾病的診斷和治療率一直很低。

不過，隨著治療手段的升級，療效更好的生物制劑逐漸將被醫生和患者所接受。而中國創新藥的崛起也將憑借價格優勢覆蓋更廣泛的患者群體。此外，銀屑病、特應性皮炎、系統性紅斑狼瘡等自免疾病主要影響年輕群體，這類新生代人群更注重個人生活品質的提高，對身體、形象的受損容忍度低，因此有更強的支付意愿。多種有利因素將促進中國自免市場規模的快速增長。

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結語：與“不死之癥”共存的時代自身免疫疾病的治療已從 "無藥可治"邁入"生物制劑新時代"。中國憑借龐大的患者基數、快速發展的生物醫藥產業和政策支持，正在重塑全球市場格局。隨著IL-17抑制劑、JAK抑制劑等藥物的普及，更多人將實現"疾病控制"到"臨床治愈"的跨越。期待中國創新力量在自身免疫治療領域繼續書寫傳奇。

參考文獻：

1.The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery. Nat Rev Immunol. 2023 Jun 15.

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